20 avril 2021 - Le rapport de la mission OMS peine à retracer les origines de l’épidémie de SARS-CoV-2
Etienne Decroly1, Jean-Michel Claverie2, Bruno Canard1
1 Aix-Marseille Université, CNRS, laboratoire AFMB (UMR7257)
2 PU-PH émérite, Aix-Marseille Université/APHM, Information génomique & structurale (UMR7256), Institut de microbiologie de la Méditerranée (FR 3479)
Correspondance : Etienne Decroly
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Alors que la Covid-19 monopolise les médias, paralyse nos vies et obsède nos pensées, beaucoup seraient stupéfaits d’apprendre qu’après un an et demi d’une pandémie qui a pris en otage des milliards d’humains et coûté 25 000 milliards d’euros à l’économie mondiale [1], il n’y a pas le moindre processus en place pour enquêter d’une manière rigoureuse et approfondie sur les origines possibles de cette pandémie. Jusqu’à présent, il y a eu moins d’énergie investie dans l’élucidation des causes de cette catastrophe planétaire, que dans celle de la disparition mystérieuse du vol 370 de la Malaysia Airlines, le 8 mars 2014, causant la mort de 239 personnes [2]. La Covid-19 en a causé trois millions dans le monde, dont 100 000 en France, fin avril 2021 [3].
Identifier les origines de la pandémie de SARS-CoV-2 est un enjeu clé pour la prévention et la réponse à de futures épidémies. Après des mois de négociation avec les autorités chinoises, l’OMS a pu missionner dix-sept experts internationaux pour une étude en coordination avec les experts chinois visant à élucider l’origine du virus responsable de la Covid-19. Le rapport de la commission intitulé Étude mondiale des origines du SARS-CoV-2 conjointe par l’OMS : partie Chinoise a été publié en mars 2021 [4]. Ces investigations n’ont malheureusement pas permis d’identifier la cause de la pandémie. Toutefois, le rapport propose quatre hypothèses : 1) une origine zoonotique suivie d’une transmission via un hôte intermédiaire ; 2) une origine zoonotique avec transmission directe à partir des chauves-souris ; 3) une arrivée en Chine via des surgelés ou la chaîne du froid ; 4) un accident de laboratoire. Ces hypothèses de travail sont classées de hautement probables à très improbables par la commission sans que les bases rationnelles de ce classement ne soient étayées et alors que les échappements de virus de laboratoires ont été documentés dans la littérature [5, 6]. Le directeur général de l’OMS Tedros Adhanom Ghebreyesus, tout en saluant le travail de la commission (dont l’objectivité a été mise en cause dans trois lettres ouvertes d’un collectif international de scientifiques [7-9]), s’est empressé de nuancer les conclusions du rapport en déclarant que toutes les hypothèses restaient sur la table dans la mesure où l’enquête n’était pas suffisamment approfondie [10]. Par ailleurs, il propose d’envoyer une seconde mission aux pouvoirs élargis incluant des spécialistes de la biosécurité. Le processus d’enquête doit donc se poursuivre si l’on désire comprendre comment le SARS-CoV-2 s’est transmis à l’espèce humaine à partir de réservoir de virus de chauves-souris endémiques en Asie du Sud-Est. Malheureusement, la controverse sur les origines de l’épidémie, au départ scientifique, reflète plutôt une partie de bras de fer politique entre les États-Unis et ses plus proches alliés, contre la Chine. Plus d’un an après le début de l’épidémie, est-il encore possible de résoudre objectivement cette question ?
Revenons aux fondamentaux, c’est-à-dire aux preuves scientifiques robustes actuellement disponibles permettant d’éclairer le débat. Tout d’abord les séquences d’un nombre croissant de virus apparentés au SARS-CoV-2 ont été obtenues à partir d’échantillons prélevés chez des chauves-souris ou des pangolins [11-14]. L’analyse de ces différentes séquences virales confirme la capacité de ces coronavirus à recombiner principalement dans la région du génome codant pour la protéine S jouant un rôle clé dans la reconnaissance du récepteur cellulaire ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2) et dans l’entrée du virus dans les cellules [15-17]. Ces virus ont des séquences 89 à 96 % identiques, ce qui correspond à plus de 1200 mutations par génome, soit des dizaines d’années d’évolution biologique (en l’absence de franchissement de barrière d’espèce ou de recombinaisons). Le virus le plus proche actuellement connu (RaTG13) provient d’un prélèvement fécal de Rhinolophus affinis réalisé en 2013 dans une mine de la région du Yunnan, localisée à plus de 1500 km de Wuhan, ou six mineurs ont été atteints d’une pneumonie atypique, conduisant au décès de trois d’entre eux [18]. L’analyse des séquences montre que RaTG13 n’est pas un ancêtre proximal du SARS-CoV-2. Le progéniteur direct de l’épidémie reste inconnu à ce jour. Une seconde observation incontestable est que l’épidémie de Covid-19 a débuté dans la ville de Wuhan fin 2019. Les séquences des virus collectées au début de l’épidémie indiquent une très faible variabilité génétique entre les isolats initiaux [13]. Ceci suggère un début de l’épidémie, ou du moins de la propagation d’un virus se transmettant efficacement entre humains, situé probablement entre septembre et octobre 2019.
La question épineuse est de comprendre comment le virus qui a initié l’épidémie est arrivé dans la ville de Wuhan puis d’identifier les chaînons manquants entre les virus circulants chez les chauves-souris et le virus humain. Classiquement, on estime que le franchissement de la barrière d’espèce implique une succession d’événements qui permettent aux virus de chauve-souris : 1) d’acquérir la capacité d’utiliser comme un récepteur l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) présent sur les cellules humaines ; 2) d’augmenter sa transmissibilité interhumaine par l’acquisition d’un site de clivage protéolytique par la furine, une protéase cellulaire ubiquitaire [19]. Habituellement, et heureusement, ces deux étapes constituent un goulot d’étranglement important limitant les risques pandémiques.
Les hypothèses zoonotiques initialement et rapidement adoptées par la grande majorité de la communauté scientifique résultent du fait que la plupart des émergences virales, incluant les dernières épidémies de SARS-CoV et de MERS-CoV sont des zoonoses pour lesquelles les hôtes intermédiaires ont été rapidement identifiés [20, 21]. Par ailleurs, des études sérologiques indiquent que 0,6 % (0 % dans la province du Hubei, où se trouve Wuhan) de la population de la province du Yunnan possède des anticorps reconnaissant des coronavirus du type SARS [22], suggérant que des transferts d’espèces sont possibles, sinon peut-être fréquents dans cette région du Yunnan. Heureusement, malgré ces séroconversions observées, il semble que la possibilité de transmission interhumaine de ces virus soit extrêmement rare dans la mesure où les médecins n’ont pas observé de flambée épidémique dans la province du Yunnan ; ceci confirme l’existence d’une barrière d’espèce limitant la transmission interhumaine. Les autorités chinoises ont par conséquent recherché des indices confirmant les hypothèses zoonotiques – directes ou impliquant un hôte intermédiaire, dans plus de 80 000 échantillons provenant d’animaux sauvages, de bétail (35 espèces) et de volailles prélevées fin 2019 et début 2020 [4]. Tous ces échantillons ont été négatifs concernant la présence d’ARN viral de SARS-CoV-2. Par ailleurs, sur les nombreux échantillons prélevés sur le marché aux animaux sauvages (dit « humide ») de Wuhan, seules des contaminations environnementales par le virus humain ont été détectées. Aucun animal ayant joué le rôle d’hôte intermédiaire n’a pu être identifié. Ces résultats n’étayent donc absolument pas la principale conclusion du rapport, à savoir que le SARS-CoV-2 a très probablement été introduit dans la population humaine par le biais d’un hôte intermédiaire. Toutefois, l’absence de preuve n’est pas une preuve et il reste possible que des virus SARS-CoV-2 soient passés par une espèce intermédiaire (chat, chien viverrin, vison, pangolin, civette, etc.) sans qu’aucune épizootie n’ait été détectée. Notons que 15 % des chats testés à Wuhan après l’épidémie se sont révélés porteurs d’anticorps neutralisant le SARS-CoV-2 [23].
Le rapport de l’OMS propose une hypothèse alternative en mentionnant qu’au moment où le SARS-CoV-2 circulait très largement dans la population humaine en 2020, des traces de SARS-CoV-2 ont été retrouvées sur des emballages de viande congelée. Peu d’observations scientifiques étayent cette hypothèse et à notre connaissance, il n’existe pas à ce jour d’épidémie documentée de coronavirus passant par de la viande congelée. Une telle hypothèse permettrait néanmoins d’expliquer comment cette épidémie a pu se déclarer dans une mégapole de onze millions d’habitants dans laquelle les animaux sauvages potentiellement infectés sont rares. C’est une hypothèse politiquement satisfaisante pour les autorités chinoises, mais scientifiquement fragile, sans éléments probants. De plus, elle ne fait que déplacer le problème, sans résoudre la question de l’origine.
Finalement, le rapport disqualifie l’hypothèse d’une origine accidentelle liée aux travaux expérimentaux sur les coronavirus dans différents laboratoires de la ville de Wuhan. Il est important de noter que la priorité de l’étude conjointe OMS-Chine était la recherche d’une origine zoonotique et non l’examen de toutes les sources possibles de la pandémie, et que le mandat négocié par l’OMS ne mentionne pas cette dernière hypothèse [4]. Celle-ci est basée, entre autres, sur le fait que le virus RaTG13, actuellement le plus proche voisin connu de SARS-CoV-2, a été échantillonné par un laboratoire localisé dans la zone où les premiers cas de SARS-CoV-2 ont été détectés. Des projets de recherche menés à l’Institut de Virologie de Wuhan (WIV) (et cofinancés par le NIH [24]) visaient à comprendre le mécanisme de franchissement de barrières d’espèces des CoV. Ces études impliquaient la collecte des virus à partir de chauve-souris, leur séquençage pour en estimer la diversité, la mise en culture des virus sur différents types cellulaires afin d’élucider le mécanisme de franchissement de la barrière d’espèce et la propagation des virus sur divers modèles animaux incluant des souris exprimant le récepteur ACE2 humain dès 2017 [16, 24]. Par ailleurs, ce laboratoire avait développé des stratégies permettant de construire des virus chimériques, en échangeant les domaines de reconnaissance du récepteur, ce qui est documenté par nombre de leurs publications et projets de recherche, consultables publiquement [16, 25-26]. L’objectif de ces expériences de « gain de fonction » était d’une part d’identifier les déterminants moléculaires favorisant l’infection de cellules humaines et d’autre part de développer des stratégies vaccinales permettant de lutter contre cette famille de virus potentiellement pandémiques. Ces programmes de recherche sont tout à fait compatibles avec l’hypothèse d’un accident de laboratoire, par exemple à travers la contamination (éventuellement asymptomatique) d’un membre du personnel, ou une négligence dans le traitement des déchets biologiques. Cette hypothèse expliquerait par ailleurs l’émergence de ce virus dans une ville qui concentre les plus gros centres d’étude des coronavirus dans le monde, où au moins quatre laboratoires distincts (de niveau de sécurité BSL-2 à 4) manipulent des CoV. Notons également qu’un nombre croissant de laboratoires dans le monde – civils et sans doute militaires – étudie des virus de chauve-souris, à partir notamment de prélèvements provenant d’Asie. L’hypothèse d’une fuite d’un autre labo autre que celui de Wuhan puis de son importation bien que très improbable ne peut être exclue. En absence d’informations détaillées sur les activités de ces laboratoires, l’hypothèse de la « fuite accidentelle » reste une possibilité qui n’a pas encore été rigoureusement évaluée.
Une observation importante, non documentée dans le rapport de l’OMS mais très discutée dans le contexte de la fuite accidentelle, est la présence, dans la protéine « spike » (S), d’un site de clivage riche en acide aminés basiques à la jonction entre les domaines S1 et S2 [19,27]. Ce site de coupure protéolytique est absent chez l’ensemble des CoV du type SARS actuellement séquencés. Il joue un rôle déterminant dans la transmission interhumaine du virus et dans sa capacité à infecter un large spectre de cellules. En effet, le clivage entre les domaines S1/S2, appelé « priming », induit un changement de conformation de la protéine Spike, nécessaire à la reconnaissance optimale du récepteur ACE2 humain [28]. L’origine de ce site, qui résulte d’une insertion d’une séquence de 12 nucléotides dans la séquence codant la protéine Spike est discutée dans la littérature. Les partisans de l’origine zoonotique proposent que l’insertion du site soit liée à des mécanismes de « template switching » naturellement observés en cas de co-infection par deux CoV portant des séquences suffisamment homologues [29]. A contrario, les partisans de l’accident de laboratoire soulignent que de nombreuses expériences d’insertion de sites riches en acides aminés basiques à la jonction S1/S2 ont déjà été réalisées afin de potentialiser l’infection par les CoV [30, 31]. Ils s’étonnent également d’un usage très inattendu de deux codons arginine successifs CGG, très rarement utilisés par cette famille de virus, mais classiquement utilisés dans des expériences de ré-encodage génétique afin de favoriser l’expression des protéines en cellules eucaryotes [32]. L’origine du site furine n’est pas tranchée et il est indispensable d’avoir davantage de séquences de virus pour retracer l’origine du SARS-CoV-2, notamment un précurseur du SARS-CoV-2 qui n’aurait pas encore acquis ce site de clivage. Malheureusement la grotte de Yunnan est désormais interdite d’accès, rendant impossible tout nouvel échantillonnage (y compris par la mission de l’OMS).
Au-delà du cas spécifique de la Covid-19, élucider l’origine du SARS-CoV-2 est un enjeu essentiel pour adapter les contre-mesures visant à se prémunir de l’émergence de nouvelles pandémies. Si l’origine zoonotique résulte du passage par un hôte intermédiaire, il faudra prendre des mesures de surveillance des animaux potentiellement infectés, donc potentiellement vecteurs de ces virus. Cette possibilité conditionne complètement notre rapport avec les zones sauvages et leur faune. Pour les humains, un risque sanitaire est la conjonction d’un danger (un microbe sur la présence duquel nous ne pouvons rien) et d’une exposition humaine (que nous pouvons réguler). Veiller à une limitation d’anthropisation des zones riches en biodiversité est à la fois nécessaire à leur préservation et pour nous éviter d’autres pandémies. La consommation de « viande de brousse » (et son braconnage) devra être plus étroitement surveillée – et peut-être interdite. S’il s’avérait que la pandémie de Covid-19 est la conséquence d’un accident de laboratoire, il sera alors urgent de mieux encadrer les conditions expérimentales dans lesquelles sont collectés et étudiés des virus potentiellement pathogènes. Les expériences dites de « gain de fonction » sont ici particulièrement sur la sellette [33-35]. Si conférer de nouvelles propriétés à un virus reste quelquefois nécessaire à la compréhension de sa pathogénicité, comment évaluer au mieux la balance bénéfice/risque de telles expériences ? Est-il raisonnable de construire, dans des laboratoires, des virus potentiellement pandémiques chez l’Homme qui n’existent pas naturellement ?
Ce débat éthique s’est amplifié depuis les années 2011, quand des équipes américaines et hollandaises ont voulu construire des virus de la grippe, potentiellement pandémiques, à partir d’un virus au départ mal adapté à la transmission par aérosols [36, 37]. Le bénéfice escompté de ces expériences était-il si important pour en prendre le risque ? Ou ces travaux devaient-ils être considérés comme trop dangereux et donc interdits ? Ce dilemme a conduit les États-Unis à décréter à partir de 2014 un moratoire sur ce type d’expériences. Ces arbitrages sont complexes et il est nécessaire d’évaluer les risques et les bénéfices potentiels des expériences, afin de définir des limites sans stériliser la recherche en virologie. N’oublions pas non plus que l’ignorance n’écarte en rien le danger. La collection d’échantillons biologiques naturels n’atterrit pas forcément dans des laboratoires de haute sécurité : il se peut que cela soit seulement a posteriori que l’on s’aperçoive qu’ils contenaient des virus potentiellement pandémiques. Étonnamment, alors que des voix s’élèvent pour dénoncer les risques d’accidents dans les rares laboratoires de plus haute sécurité biologique (« BSL4 », « P4 » en français) [38], la Chine vient d’annoncer son intention de construire 23 laboratoires BSL4 (un par province) et 88 de type BSL3 [39]. Dans l’attente utopique de la mise en place d’une organisation internationale indépendante capable d’en surveiller les activités (qui pourrait être calquée sur l’Agence internationale de l’énergie atomique, AIEA), une solution d’urgence pourrait être de doter chacun de ces laboratoires d’une sorte de « boîte noire » biologique (par exemple un archivage des filtres à air et des cahiers de laboratoire électroniques) qui permettrait de les identifier (ou de les disculper) comme source d’accident.
Pour conclure, il est aussi important de remarquer que l’introduction de la technologie des vaccins à base d’ARNm a rendu beaucoup plus facile la construction simultanée d’un virus dangereux et de son vaccin. Cette avancée méthodologique nous a brutalement fait changer d’époque. La capacité de pouvoir simultanément posséder ces deux entités (virus unique, vaccin unique) introduit une dimension politique, stratégique et militaire radicalement nouvelle à laquelle ni les virologues ni la société civile ne peuvent rester indifférents.
Liens d’intérêt
Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.
Références
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