15 novembre 2021 - Immunothérapies passives dans l’infection par le SARS-CoV-2*

Ioanna Christodoulou¹, Jacques H.M. Cohen²

¹ Institut Lavoisier de Versailles, UMR CNRS 8180, Université Paris-Saclay, Université de Versailles St-Quentin-en-Yvelines 78035 Versailles cedex, France
²LRN EA4682 URCA Reims, Pôle Santé, 5 rue Cognacq-Jay, 51100 Reims, France

Correspondance : J.H.M. Cohen

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* Cet article est une note de situation et non une revue générale dont l’exhaustivité serait impossible dans un contexte aussi mouvant. La FDA (Food and Drug Administration) des États-Unis annonce 60 projets d’anticorps monoclonaux thérapeutiques en évaluation continue (rolling out examination) ! À l’inverse, la sélection présentée peut paraître arbitraire, évaluant peut-être à tort les chances de succès rapide de tel ou tel projet.

Introduction

Devant une nouvelle maladie infectieuse envers laquelle on est démuni, le réflexe est immédiat d’envisager une sérothérapie ou séroprévention à partir du sérum de convalescent. Dans l’histoire de l’immunologie, c’est von Behring et Kitasato qui les premiers ont réalisé cela pour la diphtérie en 1890 (figure 1) [1-3]. D’autres séroprophylaxies ont été rapidement mises au point, par exemple contre le tétanos avec un certain succès, mais il fut vite constaté que la sérothérapie n’était pas efficace pour toutes les maladies infectieuses [4]. Cela reste vrai, non seulement aux conditions de l’époque, mais à celles d’aujourd’hui, par exemple pour l’Ebola [5]. Néanmoins, des premières tentatives furent rapidement pratiquées, y compris en France, de préparer des gammaglobulines à partir de sujets convalescents du Covid-19 (coronavirus infectious disease caused by SARS-CoV-2) [6].

Figure 1: Réduction des cas de diphtérie à Paris après introduction de la sérothérapie antidiphtérique en 1894 [3].
A. Reproduction de la courbe du nombre de cas de diphtérie à Paris, entre 1890 et 1897. La ligne horizontale partant de 100 représente la mortalité moyenne par diphtérie pour les années 1890 à 1893. Le nombre de cas est donné par quinzaine. La partie de gauche représente les oscillations de la mortalité moyenne par diphtérie en 1894 ; la moitié droite représente les oscillations moyennes pour 1895-1897. B. Reproduction du tableau indiquant la mortalité annuelle par diphtérie, de 1865 à 1896, à Paris.

Dès le début de l’épidémie de Covid-19, les difficultés des sérothérapies en matière de mauvaise reproductibilité de lots mal définis en termes d’activité anticorps et neutralisante, étant connues, de nombreuses tentatives se sont immédiatement portées vers la réalisation d’anticorps monoclonaux dont la cible peut être parfaitement définie et la production parfaitement contrôlée [7].

Les différents produits utilisés

Sérum de convalescents

Les premières tentatives d’administration de pools de sérum de convalescent, puis de fraction IgG purifiée chez des patients atteints de Covid-19 grave ont été des échecs totaux. Des tentatives d’administration précoce dans la maladie ont amené des succès modestes mais réels, et les difficultés pratiques d’obtention de gammaglobulines spécifiques en forte quantité ont partout fait renoncer à tenter d’évaluer leur usage prophylactique [8, 9]. Les raisons de l’échec pratique des sérothérapies restent peu élucidées : quantité d’anticorps insuffisante ? Perturbation de la réponse anticorps dans sa régulation idiotypique ? Exacerbation paradoxale (Antibody Dependant Enhancement, ADE) méconnue liée à une partie des anticorps administrés [10, 11] ?

Anticorps monoclonaux

Deux grandes catégories d’anticorps monoclonaux ont été développées. D’une part, des anticorps monoclonaux à potentiel immunomodulateur, d’autre part des anticorps monoclonaux dirigés directement contre le virus et tentant d’empêcher le plus souvent sa pénétration dans les cellules. Concernant les immunomodulateurs, la liste est très longue des anticorps monoclonaux immunosuppresseurs testés comme des perturbateurs ou bloquants de telle ou telle étape de la réponse immune. Rien que sur le système de complément, il a été testé de bloquer l’activité du C1Q, celle de la C1 estérase, celle du C2, du C3 et de certains de ses récepteurs, celle du C5 et de ses récepteurs. C’est surtout cette dernière cible qui a paru déterminer des résultats encourageants, quoique non décisifs [12-14]. Mais c’est une autre cible qui s’est avérée la plus digne d’intérêt : le blocage de l’IL6 ou de ses récepteurs qui a reçu une approbation comme thérapeutique dans les formes graves ou susceptibles de le devenir. L’efficacité de cette thérapeutique est cependant relative [15-17].

Les anticorps monoclonaux dirigés contre le virus lui-même

D’où viennent-ils ?

Toutes les technologies de développement d’anticorps monoclonaux ont été utilisées, des hybridomes souris façon Köhler et Milstein [18] jusqu’à l’immunisation d’autruches pour la récupération d’anticorps dans leurs œufs, afin de réaliser une séroprophylaxie muqueuse directe intranasale, mais sans doute aussi pour récupérer le répertoire d’un volatile avec la perspective de dénicher des anticorps très différents de ceux des mammifères. Si l’on retient ceux qui ont été utilisés pour fabriquer des anticorps aboutissant à un traitement chez l’homme, on peut constater que la méthode classique d’hybridome a eu des succès qui, bien sûr de nos jours, ont été complétés par la récupération de cet anticorps et son insertion dans une charpente d’immunoglobuline humaine aboutissant à des traitements par anticorps humanisé. Des hybridomes humains ou des immortalisations, par
exemple l’EBV, ont été réalisés aboutissant à des productions clonales à partir d’une seule cellule du répertoire d’un individu. On s’est également passé de tout développement cellulaire, par des techniques de récupération du répertoire au stade des acides nucléiques et de criblages par affichage sur phage (phage display) [22]. Les anticorps humains ont été produits à partir de sujets convalescents à une notable exception de la récupération d’un clone à très large cross-réactivité couvrant tous les variants du SARS-CoV-2 à partir d’un sujet qui avait été infecté en 2003 par le SARS-CoV-1 [21, 22]. Les charpentes utilisées pour humaniser des anticorps de souris ont été des charpentes IgG1, dans certains cas avec des modifications ponctuelles améliorant la durée de vie, les propriétés du Fc (Fragment crystallizable region) ou la bio distribution [19]. .

Où s’attachent-ils ?

Si le concept d’anticorps anti-Spike vise à bloquer l’entrée du virus dans la cellule en empêchant son attachement sur son récepteur, il faut remarquer que les sites de liaison des anticorps neutralisants ne sont pas exclusivement ceux de l’interaction entre le Spike et le récepteur ACE2 [23, 24]. Les sites de liaisons des anticorps sur le Spike aboutissant en thérapeutique humaine se répartissent dans deux régions du Spike au minimum permettant ainsi la liaison simultanée d’au moins deux anticorps non compétitifs entre eux (figure 2). Si les sites de liaisons exacts de certains anticorps monoclonaux ont été publiés [25], ce n’est pas le cas général, et il n’a pas été possible, faute de disposer des dossiers soumis aux différentes agences, de reconstituer une cartographie détaillée par anticorps au-delà d’indiquer que ce sont les régions NTD (N terminal domain) et RBD (Receptor Binding Site) qui sont concernées par la plupart des anticorps neutralisant l’infection. Une telle cartographie serait pourtant importante, car cette largeur de protection des produits de telle ou telle firme vis-à-vis de tel variant existant ou à venir a de forte chance de pouvoir être prise en défaut. Il serait souhaitable de savoir si les produits de la firme A et de la firme B ont une chance d’être synergiques ou si la chose peut être exclue par le simple regard de la proximité ou de l’identité des épitopes reconnus.

Figure 2. [23] A. Structure cryo-EM de la glycoprotéine trimérique de la spicule (Spike) (PDB : 7A97). L’un des monomères (beige) avec ACE2 lié à son RBD (Receptor Binding Domain) et RBM (receptor binding motif) colorés en or et saumon, respectivement. B. Les anticorps sont organisés par regroupements. C. Fréquence des anticorps faisant contact avec chaque acide aminé dans le RBD. Chaque groupe est représenté par des couleurs différentes. Trois mutations RBD présentes dans le variant B.1.351 du SARS-CoV-2 (K417N, E484K et N501Y) sont représentées.

Plusieurs grandes firmes, dont les produits arrivent au stade d’utilisation, ont fait le choix d’associer deux anticorps : c’est le cas de Roche/Regeneron [26], d’Eli Lilly [27], et d’AstraZeneca [28]. GSK utilise un seul anticorps à réactivité présentée comme ultra-large, et présumé ne pouvant être pris en défaut puisqu’il est également actif sur le SARS-CoV-1 [20].

Inconvénients et risques de l’utilisation thérapeutique ou préventive d’anticorps monoclonaux

Le principal risque est bien sûr la pression de sélection offrant un avantage compétitif aux variants échappant à leur action. Même si les paires d’anticorps sont supposées insensibles ou moins sensibles à cet échappement. L’anticorps de GSK sotrovimab, originaire d’un patient atteint de SARS-CoV-1 est le moins sensible à ce risque, car il reconnaît un épitope largement conservé parmi tous les SARS-CoV [29].

L’exacerbation paradoxale de la Covid-19 (ADE) n’a pas été constatée en modèles animaux [30]. Elle ne s’est pas produite dans les tests cliniques prophylactiques. Même si elle ne peut pas être exclue dans l’éventualité de variants à échappement partiel [23, 24], elle semble très peu probable ici, contrairement à des exemples animaux aggravés par la vaccination ou le transfert passif, chez le poulet par exemple [31].

Cette situation heureuse et en fait inhabituelle parmi les infections à coronavirus, mérite d’être surveillée lors de l’apparition de nouveaux variants, non seulement pour l’usage d’anticorps prophylactiques, mais pour celui de vaccins sub-unitaires ou de Spikes modifiés en conséquence si les choses évoluaient défavorablement.La fabrication est lourde et la  production à large échelle est coûteuse.

Indications

La plupart de ces anticorps n’ayant peu ou pas d’actions dans les formes évoluées de Covid-19, c’est leur utilisation précoce ou préventive qui est envisagée. Ce n’est pas seulement parce que ces produits sont lourds à produire que leur indication va concerner une population restreinte, c'est aussi pour ne pas généraliser la pression de sélection de variants qu’ils pourraient induire. En effet, in vitro, la culture du virus en présence de sérum convalescent polyclonal est un moyen efficace de sélection faisant varier considérablement une souche, jusqu’à l’échelle des variants naturels connus en moins de trois mois de culture [32]. L’indication retenue est donc la séroprophylaxie chez les sujets en échec de vaccination ou chez qui on peut prédire cet échec. En particulier certaines chimiothérapies, et traitements immunosuppresseurs. Notamment les traitements visant directement la réduction des lymphocytes B comme le rituximab [33]. Certaines affections génétiques à risque accru de gravité du Covid-19 comme la trisomie 21, les transplantés rénaux, et plus généralement, les dialysés rénaux constituent l’essentiel de cette population que l’on peut estimer en France autour de 500 000 personnes mais probablement en dessous du million.

Au 18 octobre 2021, si l’Union européenne a déjà validé et commandé plusieurs produits (tableau 1), seul le produit de Roche/Regeneron est distribué en France. Il ne semble pas qu’il soit administré pour l’instant à tous les patients qui le justifieraient, probablement pour des questions de stocks disponibles. En fait, la disponibilité des produits des autres marques serait également souhaitable afin de pouvoir adapter les choix ou associer les produits si l’épidémie se poursuivait avec de nouveaux variants.

Tableau 1. Anticorps monoclonaux antivirus disponibles comme médicament aux États-Unis ou en Europe.

Le développement de nombreux essais thérapeutiques est recensé dans le tableau 2. Et une tentative d’un récapitulatif plus exhaustif figure en matériel supplémentaire en ligne (tableur général des anticorps thérapeutiques en essais cliniques , doi : 10.1684/vir.2021.0922).

Tableau 2. Principaux anticorps monoclonaux immunomodulateurs utilisés dans la Covid-19.

Conclusion

Enfin, si l’on peut risquer des pronostics sans boule de cristal dans cette maladie, on peut espérer que ces anticorps monoclonaux rendront des services dans cette population particulière d’immunodéprimés jusqu’à ce qu’une prophylaxie médicamenteuse généralisée puisse être mise en place à partir d’un médicament spécifique de telle ou telle enzyme du virus. Plusieurs produits en développement font espérer cela pour le milieu de l’année 2022.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.

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