21 avril 2020 - Le point sur l’hydroxychloroquine dans le traitement du COVID-19

Correspondance : Philippe Casassus
PU-PH émérite de Thérapeutique, Université Sorbonne-Paris Nord

Mots clés : COVID-19 ; chloroquine ; hydroxychloroquine ; charge virale [COVID-19 ; chloroquine ; hydroxychloroquine ; viral load ; clinical trials ; preventive study ; rheumatological diseases; diabetes]

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Introduction

L’hydroxychloroquine (HCQ), vite préférée à la chloroquine (CQ) [1] pour sa meilleure tolérance attendue, est actuellement proposée comme un traitement utile dans le COVID-19 et a été l’objet de confrontations polémiques en France après la publication de travaux préliminaires de l’équipe de D. Raoult que nous avons analysés précédemment. Où en sommes-nous avec un recul d’un mois supplémentaire et que nous donne la littérature récente ?

L’étude des 74 articles citant COVID et hydroxychloroquine dans PubMed a fait sélectionner 33 articles pertinents sur la question et suffisamment documentés, parus entre le 20 mars et le 17 avril 2020 pour faire le point des travaux actuellement publiés concernant cette option thérapeutique.

L’avis général est qu’il est indispensable d’attendre le résultat d’essais thérapeutiques convaincants, certains allant même jusqu’à affirmer qu’aucune étude ne montre actuellement une efficacité [2] ou qu’il est essentiel de suivre tous les essais en cours, concernant ces dérivés de la quinine comme ceux des autres traitements [3]. Plusieurs points sont ici relevés.

Le point de départ : les études précliniques

Il existe des preuves limitées de l'activité in vitro du CQ/HCQ, capables d’inhiber l’activité du SRAS-CoV-2 [4, 5]. CQ et HCQ ont d’ailleurs montré in vitro des effets antiviraux contre un grand nombre de virus, y compris les virus d’hépatite, le VIH et, notamment, le SRAS-CoV-1.

On sait que ce n’est pas suffisant pour affirmer que ces molécules seront utiles in vivo, comme on a dû le constater lors des épidémies précédentes (fièvre d’Ebola en dernier lieu). Mais c’est déjà une première étape qui justifie les essais cliniques.

Quelles peuvent être les actions possibles de HCQ ? Voyons ce qu’en dit l’équipe de D. Raoult [6] à propos de CQ, mais les divers auteurs considèrent que le type d’action est semblable entre les deux molécules, même si selon les cas l’une est un peu supérieure à l’autre [5].

Par exemple, l’un des sites cellulaires d’entrée possible du virus dans la cellule hôte est le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ACE2 : or, la chloroquine interfère avec la glycosylation de l’ACE2. Elle pourrait également limiter la biosynthèse des acides sialiques qui pourraient être nécessaires pour la fixation de SARS-CoV-2 aux surfaces des cellules. Elle peut aussi moduler l'acidification des endosomes, indispensable à la formation des autophagosomes. Grâce à la réduction de l'activation de la kinase activée par la protéine mitogène (MAP), la chloroquine pourrait aussi inhiber la réplication du virus. De plus, la chloroquine pourrait altérer la maturation des protéines M et interférer avec l'assemblage et le bourgeonnement des virions.

En ce qui concerne l'effet de la chloroquine sur le système immunitaire, il passerait au moins par l’inhibition de la sécrétion de certaines cytokines, notamment par le système monocytaire/macrophagique, telles que IL1-bêta, IL6 et TNF-alpha. C’est pour cela que HCQ a été testée, avec succès, dans un certain nombre de pathologies dysimmunitaires et qu’elle est aujourd’hui un traitement de fond, permettant notamment la diminution de l’usage des corticoïdes, dans le lupus systémique et les polyarthrites.

Ces éléments amènent du reste à poser les questions suivantes dont on espère que les essais en cours vont apporter des réponses dans l’éventuelle indication dans le traitement du COVID-19 : si HCQ est efficace, sera-ce par une action antivirale ? Auquel cas, on pourrait penser qu’il serait plus logique de le prescrire en tout début d’infection… Peut-on même espérer un effet préventif, chez les sujets à risque (question posée déjà par certains articles) ? Ou bien, est-ce par son rôle d’immuno-modulateur que pourrait agir la molécule, qu’il serait alors plus logique d’utiliser en cas d’apparition des phénomènes de « crise cytokinique » que l’on observe en règle à partir de la deuxième semaine ?

Mais, avant tout cela, encore faut-il prouver son efficacité in vivo…

Les premières études cliniques

Nous avons déjà fait état de la première publication de l’équipe de D. Raoult [7] qui testait l’effet antiviral en recherchant la diminution de la présence du virus lors des prélèvements nasaux au sixième jour dans une étude qui se voulait comparative, mais aux nombreux défauts méthodologiques qui ne permettent pas de retenir ses conclusions. Comme l’a souligné un rapide éditorial paru dans Annals of Internal Medicine [8], notamment la précipitation exagérée de cette publication peut interférer avec les indications reconnues de la molécule (nous y reviendrons).

De ce fait, la deuxième étude du même groupe [9] complétant l’étude sur 80 malades, cette fois-ci non comparative, dans le but de confirmer l’intérêt de HCQ pour raccourcir la durée du portage de virus, perd tout intérêt. Ces études n’avaient pas d’objectif clinique, mais seulement celui de prouver un effet antiviral in vivo.

Elles se voient contredites par une étude chinoise [10] presque similaire, comparative, mais randomisée celle-là, sur 30 malades hospitalisés pour COVID-19 prouvé, mais sans forme grave justifiant la réanimation. Les malades ont reçu soit un traitement conventionnel déterminé par leur médecin selon les recommandations officielles (15 malades), soit (pour 15 autres) le même traitement plus 400 mg/jour d’HCQ pendant 5 jours. Dans le bras témoin, 2 malades (13,3 %) ont reçu en outre l’association lopinavir/ritonavir (non administrée dans le bras expérimental¹). L’étude a révélé qu’à J7 le virus n’est plus retrouvé effectivement chez 87 % de 15 malades du COVID-19 recevant HCQ, mais non plus chez 93 % dans le groupe témoin (évidemment différence non significative) ! On note que la dose d’HCQ correspond aux deux tiers de celle de Marseille. On peut en conclure qu’il n’y a, en tout cas à cette dose-là, pas d’argument pour prétendre qu’HCQ apporte un effet antiviral significatif, et même que la charge virale a déjà tendance à s’écrouler au bout d’une semaine avec un traitement conventionnel. Les auteurs vont jusqu’à calculer que pour prouver, si elle existe malgré tout, une réelle supériorité de HCQ dans cet objectif antiviral (qui paraît bien futile étant donné le résultat du groupe témoin), il faudrait une étude randomisée incluant près de 800 malades…

Mais, reprenant la conclusion de Gbinigie et al. [5], on ne peut que désirer le contrôle par des études plus méthodologiquement incontestables et apportant des données de suivi à moyen ou long terme.

Les études avec critères cliniques

Quelques études ont été réalisées sur ce thème avec des objectifs plus intéressants cliniquement. On verra qu’aucune, quel que soit le sens de la conclusion, n’est totalement à l’abri de remarque méthodologique.

Une étude chinoise [11] a testé, en février 2020, sur un petit effectif (62 malades atteints de forme légère de COVID-19), l’HCQ (400 mg/j × 5 jours) comparée, dans une étude randomisée, à une prise en charge conventionnelle (oxygénothérapie, médicaments antiviraux ou antibactériens, immunoglobulines voire corticothérapie dans quelques cas). Elle a montré une amélioration statistiquement significative au bout des 5 jours sur un certain nombre de symptômes cliniques (baisse plus rapide de la fièvre [p = 0,0008] ; diminution de la toux [p = 0,0016] et même « amélioration » plus rapide des images au scanner au sixième jour [p < 0,05]). Ce type de critères, par ailleurs multiples, est toujours sujet à caution, mais ce sont au moins des critères cliniques qui font logiquement espérer atteindre une preuve d’efficacité avec des critères cliniques plus « robustes » ».

En revanche, d’autres études n’ont pas apporté de réponse positive.

Une étude randomisée américaine [12] de taille équivalente a inclus en mars 63 cas de pneumonies liées au SRAS-CoV-2, prouvés par PCR, traités par traitement de support conventionnel avec (32) ou sans (31) ajout d’HCQ. Le traitement par HCQ, qui débutait dès l’annonce du résultat de la PCR, comportait une dose de charge de 800 mg/j pendant 1 ou 2 jours, puis une dose variable de 200 ou 400 mg jusqu’à 5 jours. Le critère de jugement principal était cliniquement pertinent : l’état respiratoire jugé sur un score de 1 à 4, où le score 2 correspond à la nécessité d’apport d’oxygène et le 3 la nécessité d’une intubation/ventilation. Il a montré une aggravation dans le groupe HCQ (p = 0,041) avec un nombre accru d’intubations (41,2 vs. 9,5 % ; p = 0,051). Cette étude ne permet pas cependant de conserver telle quelle cette conclusion négative sur l’efficacité de HCQ pour deux raisons. La principale est – mystère de la randomisation ? – que si les groupes étaient initialement comparables sur la plupart des paramètres, ils différaient sur un point capital : les malades du groupe expérimental étaient significativement plus atteints sur le plan respiratoire au début du traitement (score moyen à 1,94 vs. 1,73 ; p = 0,012). Par ailleurs, l’étude s’est déroulée dans deux centres différents avec une différence notable : l’un obtenait le résultat le lendemain du prélèvement, l’autre avec un retard qui pouvait atteindre 7 jours ; cela peut avoir joué sur l’évolutivité du syndrome. On est étonné de ce fait que la randomisation n’ait pas été stratifiée selon le centre. Mais, au moins, voici qui justifie un peu plus d’attendre un vaste essai randomisé incontestable sur des critères cliniques majeurs.

Une étude multicentrique française [13], en cours de publication, a comparé, dans une étude qui se veut préliminaire car non randomisée, 84 patients qui avaient reçu de l’HCQ, contre 97 traités conventionnellement, pour un COVID-19 plus sévère puisqu’hospitalisés car nécessitant l’apport d’oxygène. À noter qu’ici la dose d’HCQ était une forte dose de charge (600 mg/j pendant 2 jours). L’objectif était tout à fait cliniquement pertinent puisqu’il s’agissait de noter au bout de 7 jours le taux d’aggravation en additionnant les morts et les passages en service de réanimation. Il n’a été trouvé aucune différence significative entre les deux groupes. Dans le groupe HCQ : 2,8 % de décès et 27,4 % de passages en réanimation ; dans le groupe témoin : 4,6 % et 24,1 %. Bien que les groupes aient été initialement comparables sur tous les paramètres cliniques pertinents (notamment l’âge et l’état respiratoire initial), l’absence de randomisation ne permet pas de conclure définitivement, mais fait émettre en effet un doute sur la réelle efficacité d’HCQ.

L’association hydroxychloroquine-azithromycine

Cette association a été mise en avant par l’équipe de D. Raoult comme encore plus efficace que HCQ seule dans son action antivirale. En effet, chez les 6 patients qui recevaient l’association, le taux de négativation à J6 monte à 100 %.

L’idée est reprise par d’autres et une équipe japonaise [14] développe l’idée de l’utilisation d’une manière générale des macrolides comme l'érythromycine, la clarithromycine et, donc, l'azithromycine, seuls ou en association, croyant – pour reprendre leur terminologie – en cette possible stratégie. Ils rappellent, outre leur activité antibactérienne (qui l’ont fait prescrire contre les surinfections bactériennes), leur efficacité contre certains virus (rhinovirus, le virus respiratoire syncytial et les virus du groupe influenza), mais aussi des effets immunomodulateurs et des effets anti-inflammatoires.

Une équipe française [15] vient de réagir à cette idée en faisant un test de l’association sur 11 patients pour vérifier les résultats marseillais. Il ne s’agit pas d’une étude comparative, mais de la reproduction de celle de Gautret et al. [9] sous forme du suivi prospectif de 11 patients hospitalisés pour COVID-19 avec une recherche virale à J5 ou J6. Le traitement par HCQ et azithromycine a été prescrit aux mêmes doses. Un malade est mort rapidement. Parmi les 10 autres, 2 durent être admis en réanimation et pour un autre le traitement dut être arrêté à cause d’un trop grand allongement de l’espace QT à l’électrocardiogramme. Le contrôle virologique de ces 10 patients restait positif dans 80 % des cas.

Même s’il est évidemment difficile de statuer définitivement sur l’efficacité ou non de cette association, force est d’admettre que l’espoir des 100 % de contrôle viral suggéré par l’équipe de D. Raoult ne peut être retenu.

Hydroxychloroquine et les terrains à risque

Le diabète est incontestablement un terrain à risque de forme grave. Un article indien [16] plaide pour le lancement d’essais utilisant HCQ sur ce terrain, rappelant qu’il n’a pas de contre-indication chez le diabétique. Adam Brufsky [17], rappelant le rôle des récepteurs ACE glycosylés utilisés par le virus pour sa pénétration cellulaire (où pourrait interagir HCQ), soulève même le rôle que pourrait avoir une hyperglycémie prolongée dans l’évolution du syndrome.

Faisant le point, des diverses situations à risque, une autre équipe indienne [18] aboutit au même constat du manque de certitudes sur tous les terrains à risque. Revenant sur l’association entre le virus et l’ACE, elle discute l’éventuel intérêt des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), qui auraient théoriquement une utilisation logique, d’autant plus qu’il y a des études in vitro positives à ce sujet. Mais, faute de données validées par des essais, ils relèvent qu’il n’existe, dans les travaux produits par les Chinois à Wuhan, aucune différence de mortalité selon que les malades étaient traités ou non par IEC.

Un autre terrain particulier est l’objet d’articles de plus en plus fréquents et d’une réelle inquiétude de la part des rhumatologues et internistes : celui des pathologies dysimmunitaires. En effet, les déclarations fortement médiatisées sur l’intérêt de HCQ dans le COVID-19 ont épuisé les stocks dans les pharmacies en France, mais le développement de son utilisation se voit aussi dans les autres pays (notamment aux États-Unis après des déclarations présidentielles) au point que les spécialistes se posent la question d’une limitation des indications dans ces pathologies où, pourtant, les recommandations reposent sur des validations incontestables. Les rhumatologues craignent d’avoir à choisir lesquels de leurs patients devraient rester impérativement sous HCQ : la tendance est de la réserver aux maladies potentiellement mortelles comme le lupus systémique ou aux patientes enceintes soignées pour des maladies rhumatologiques [19]. Une double crainte a surgi notamment chez les malades lupiques : celle du danger de maintenir leur traitement en cas de survenue du COVID-19 et celle de manquer d’HCQ, avec les conséquences de poussées évolutives lupiques [20]. Or, comme le souligne Christine Peschken [21], il a été bien démontré que des niveaux plus élevés de stress quotidien étaient associés à une augmentation de l'activité de la maladie. Ces divers auteurs [8, 20, 21] plaident évidemment pour des essais comparatifs probants pour justifier la prescription d’HCQ dans le COVID-19.

Dernier point concernant la survenue de cette infection dans ces diverses pathologies dysimmunitaires : le problème de la corticothérapie, considérée comme contre-indiquée, en tout cas en pleine période infectieuse. Une revue [22] vient de faire le point sur la prise en charge de ces malades et donne les recommandations du collège américain de rhumatologie (ACR) qui conseille de ne pas interrompre brutalement les corticoïdes, même en phase active d’infection.

L’avis des pharmacologues

Une unité d’INSERM stéphanoise s’est préoccupée de la pharmacologie de ces molécules. Une étude prospective [23] la conduit à souligner l’intérêt d’études pharmacocinétiques pour définir le schéma posologique optimal pour les patients en soins intensifs COVID-19. Sur la base de ses travaux, elle propose actuellement une dose de charge de 800 mg une fois par jour le jour 1, suivie de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours, mais considère que la surveillance thérapeutique des médicaments doit être utilisée pour personnaliser le schéma posologique individuel et que d'autres études de pharmacocinétique et pharmacodynamie (virologique) sont également justifiées.

Si le risque lié à l’usage d’HCQ le plus étudié concerne la rétinopathie potentiellement irréversible, surtout liée aux traitements prolongés (mais ce n’est évidemment pas le problème du COVID-19 à condition de ne pas dépasser la dose de 2,3 mg/kg/j), les auteurs font ressortir les éventuels risques cardiaques à mettre en regard de l’absence de preuve actuelle de l’intérêt de cette molécule, notamment à titre préventif [24].

Enfin, une étude californienne [25] s’est intéressée aux relations entre dose d’HCQ et efficacité antivirale. Elle conclut qu’une dose d’au moins 400 mg par jour pendant 5 jours est plus efficace que moins de 400 mg, et que des doses encore plus faibles n’apportent aucun effet. En revanche, à partir de 600 mg apparaît un allongement de l’espace QT qui justifie des essais pour en apprécier le réel rapport bénéfice/risque.

L’hydroxychloroquine en traitement préventif

Cette indication (dérivée de l’utilisation de la chloroquine dans le paludisme) est soulevée pour la protection des personnels de santé amenés à s’occuper des malades du COVID-19, et peut même être discutée à l’heure où les mesures de déconfinement sont envisagées. Qu’en dit-on aujourd’hui ?

Les travaux incitent avec insistance à la prudence ! C’est la conclusion d’une revue systématique indienne de 45 articles sur le sujet [26] qui craint les conséquences que donnerait un faux sentiment de sécurité, alors qu’une revue australienne [27] conclut qu’il n’y a aucune preuve d’une efficacité prophylactique.

C’est au point qu’un appel a été écrit par un collectif regroupant des experts en santé publique, médecins et scientifiques du monde entier, sur la nécessité de protocoles d'évaluation de haute qualité de l'effet bénéfique potentiel de l'hydroxychloroquine en tant que médicament post-exposition pour les personnes exposées [28].

La nécessité de prouver par des essais incontestables

L’avis général de la quasi-totalité des publications actuelles est qu’il est indispensable et urgent de pouvoir bénéficier des résultats de larges études comparatives méthodologiquement non critiquables pour envisager de recommander un traitement spécifique dans le COVID-19, même s’il est reconnu à l’HCQ un effet antiviral in vitro et quelques effets encourageants, cliniques ou radiologiques [29], les travaux préliminaires de l’équipe de D. Raoult, notamment, ne remplissant pas ces conditions [30].

Certains auteurs suggèrent aussi que l’on teste des associations entre HCQ et d’autres molécules qui pourraient avoir des effets antiviraux, comme l’iverméctine [31], utilisée contre le syndrome de larva migrans.

Enfin, il paraît important d’avoir en tête les diverses étapes de ce syndrome qui commence comme une infection virale respiratoire « banale », mais se complique secondairement, chez certains sujets, de phénomènes dysimmunitaires qui en font la gravité. Nous avons vu que l’hydroxychloroquine pourrait, théoriquement, agir sur ces deux phases, mais cela n’écarte pas l’idée de tester d’autres stratégies possibles qui pourraient s’avérer plus payantes, notamment en reprenant les traitements qui ont montré leur efficacité dans les pathologies auto-immunes en cherchant à viser peut-être autant « l’hôte » que « le virus » [32] et, pour certains gériatres [33], en testant même des traitements susceptibles d’agir contre le vieillissement. Il est ainsi fait allusion dans ce dernier article à l’azithromycine et la quercétine, la rapamycine et la doxycycline, tout en signalant que HCQ pourrait inhiber un marqueur de la « sénescence » comme les bêta-galactosidases. Évidemment, tout cela ne serait envisageable que dans le cadre d’essais comparatifs…

Liens d'intérêts

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article.

Références

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¹ À noter qu’en revanche a été prescrit dans les deux groupes de l’Abidol, un autre anti-viral utilisé en Chine qui, dans un article en cours de publication (au 14 avril 2020) dans Journal of Infection s’avèrerait supérieur à l’association citée (Abidol monotherapy is superior to lopinavir/ritonavir in treating COVID-19, Zhen Zhu et al.)