9 juin 2020 - Syndrome respiratoire aigu sévère dû au coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) : faut-il cibler le virus, la cellule ou la maladie ?
Correspondance : Anne Gatignol
Laboratoire des interactions Virus-Cellule, Institut Lady Davis de recherches médicales ; Département de médecine, Département de microbiologie et immunologie, Université McGill, Montréal, Québec, Canada
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Introduction
À ce jour, il n’y a ni traitement ni vaccin contre le syndrome respiratoire aigu sévère dû au coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) et la maladie associée « Coronavirus Disease 2019 » (COVID-19). Pour obtenir l’actualité médicale et scientifique de qualité en français, la maison d’édition John Libbey Eurotext dont fait partie la revue Virologie, a créé une tribune libre pour que médecins et scientifiques partagent leurs connaissances au fil de l’actualité et nous invitons les lecteurs de Virologie à s’y référer [1]. Alors que le besoin de traitements et vaccins dont l’efficacité est prouvée est pressant, on dénombre à ce jour plus de mille essais cliniques enregistrés [2], incluant ceux initiés par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [3]. Loin de vouloir en faire la synthèse et en attendant les résultats des études à double insu, nous nous attacherons ici à essayer de déterminer les fondements de ces traitements et les perspectives sur la base d’études partielles. La COVID-19 est une maladie en trois stades avec l’infection primaire des voies respiratoires supérieures associée à une réaction immunitaire innée (stade I), puis l’infection des voies respiratoires inférieures (stade II) et si la maladie se poursuit, une aggravation des symptômes qui entraîne une hyperinflammation et des symptômes généraux pouvant amener à la mort (stade III) [4]. Les traitements en essais cliniques ou en phase de recherche visent à diminuer la réplication du virus, aider la cellule à bloquer le virus et/ou diminuer les effets néfastes de la réaction hyperinflammatoire (figure 1).
Figure 1.
Cycle de réplication du SRAS-CoV-2 avec les différentes molécules et leurs cibles en cours d’évaluation pour traiter la COVID-19. Le SRAS-CoV-2 se lie, via la protéine S (pour Spike), au récepteur ACE2 exprimé à la surface des cellules-cibles, et pénètre ensuite par endocytose ou par fusion directe à la membrane plasmique. La sérine protéase TMPRSS2 est également impliquée dans l’étape d’entrée du virus, en permettant l’amorçage de la protéine S. Après libération de l’ARN génomique dans le cytoplasme, celui-ci est traduit en polypeptides, qui, clivés par la protéase virale, permettent de générer les protéines non-structurales, qui forment le complexe de réplication/transcription (réplicase). L’ARN génomique à polarité positive (+) est alors transcrit en ARN viral complémentaire à polarité négative (-), qui sert de matrice à la synthèse d’ARN génomique et sous-génomiques, traduits en protéines structurales. L’ARN génomique et les protéines structurales vont alors s’assembler dans le réticulum endoplasmique. Les virus néoformés sont alors transportés via des vésicules de transport vers l’appareil de Golgi puis vers la surface cellulaire, où ils sont libérés. Les inhibiteurs potentiels du SRAS-CoV-2 et leurs cibles connues ou prédites sont indiqués par des rectangles aux différentes étapes du cycle viral.
Cibler le virus : les leçons du SRAS-CoV et du MERS-CoV
Arrêter le virus dans son cycle réplicatif semble être la démarche la plus directe et, dans l’urgence, de nombreuses molécules inhibitrices d’autres virus ont été redirigées contre le SRAS-CoV-2. De plus, des molécules en développement contre le SRAS-CoV depuis 2003 ou contre le CoV causant le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (Middle East Respiratory Syndrome) (MERS-CoV) depuis 2012 ont été testées.
Remdesivir
Le remdesivir (GS-5734) développé par Gilead Sciences contre le virus Ebola est un inhibiteur de la polymérase à ARN dépendante de l’ARN. C’est un analogue de l’adénosine qui va incorporer un nucléotide inactif de façon à leurrer la polymérase virale et interrompre la réplication du virus ciblé. Le remdesivir est actif in vitro pour inhiber la polymérase du MERS-CoV et du SRAS-CoV-2 [5, 6] et la réplication virale du SRAS-CoV-2 dans les cellules Vero E6 [7]. Bien qu’il se soit révélé moins actif que d’autres composés en essais cliniques contre le virus Ebola [8], il est efficace contre l’infection par le SRAS-CoV et le MERS-CoV chez la souris [9] et par le MERS-CoV chez les singes [10]. Deux essais cliniques récents montrent soit aucune amélioration significative [11], soit un raccourcissement du temps d’hospitalisation [12, 13] et une mise à jour des recommandations de la Food and Drug Administration (FDA) est faite régulièrement [14]. Il est donc important d’attendre les essais cliniques de l’OMS avant de se prononcer sur son efficacité.
Lopinavir/Ritonavir
Le lopinavir (ABT-378) et le ritonavir (ABT-538) sont de puissants inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) [15, 16]. Le ritonavir est aussi un inhibiteur du métabolisme du lopinavir et augmente donc sa demi-vie, ce qui justifie leur combinaison dans le traitement de l’infection par le VIH. Bien que la protéase du VIH et la protéase 3CL du SRAS-CoV n’appartiennent pas à la même famille, une étude précédente a montré que le lopinavir inhibe partiellement la protéase 3CL in vitro [17]. Dans des essais de plusieurs molécules, la combinaison lopinavir/ritonavir s’est révélée la seule à inhiber la réplication du SRAS-CoV en culture cellulaire et à réduire les symptômes des patients [18]. Elle est aussi efficace pour réduire les symptômes causés par le MERS-CoV chez le singe ouistiti [19]. Ces observations ont amené à tester la combinaison lopinavir/ritonavir dans des essais cliniques contre le SRAS-CoV-2. Cependant, une première étude ne suggère aucune amélioration chez des patients hospitalisés avec une maladie COVID-19 sévère [20]. Il faudra attendre les résultats de l’étude Solidarity de l’OMS pour déterminer si cette combinaison peut être bénéfique pour les patients. Dans une démarche similaire à celle qui a amené à la découverte des anti-protéases du VIH, des études structurales spécifiques des protéases du SRAS-CoV-2 pourraient amener au développement d’inhibiteurs spécifiques bien plus efficaces, mais du temps sera nécessaire pour les essais d’efficacité et de toxicité avant leur approbation clinique [21].
Du plasma de patients guéris aux anticorps monoclonaux
Une possibilité pour traiter des infections virales en ciblant le virus est d’utiliser le plasma de patients convalescents ou guéris, des préparations d’immunoblobulines hyperimmunes ou des anticorps monoclonaux spécifiques. Comme dans certains traitements de grippe sévère, l’utilisation de plasma de patients convalescents dans le cas du SRAS-CoV a montré une amélioration des symptômes [22]. Dans le contexte du SRAS-CoV-2, les patients rétablis n’ont pas tous le même niveau d’anticorps neutralisants et il est important de tester leur qualité avant leur utilisation. Les études publiées suggèrent une amélioration de l’état de patients en stade avancé de COVID-19, mais il est difficile d’établir le rôle précis du plasma chez des patients très malades avec de multiples traitements [23, 24]. Le plasma de patients rétablis fait l’objet d’une étude randomisée Coviplasm en cours en France [25] et est inclus dans l’étude Recovery du Royaume-Uni [26]. S’il est clair que les préparations d’immunoglobulines concentrées commercialisées actuellement ne contiennent pas d’anticorps contre le SRAS-CoV-2, cela pourrait être différent dans les mois à venir. À plus long terme, on peut penser qu’il sera possible de développer des anticorps monoclonaux contre le SRAS-CoV-2 et l’un d’eux est d’ailleurs déjà en préparation [27]. L’efficacité de plusieurs préparations d’anticorps monoclonaux contre le virus Ebola [8] donne espoir sur les chances de réussite, mais leur développement et leur commercialisation prendra du temps.
Autres molécules antivirales
Le favipiravir (T-705) est un nucléotide analogue de purine, développé pour son activité contre le virus de la grippe, qui inhibe les polymérases de différents virus à ARN [28]. Il y a peu d’études cliniques sur le favipiravir contre le SRAS-CoV-2 en raison notamment de sa disponibilité limitée au Japon. Une étude montre sa supériorité par rapport au lopiravir/ritonavir en présence d’interféron (IFN) de type a inhalé [29] et il pourrait donc être testé à plus grande échelle. La b-d-N4-hydroxycytidine (NHC ; EIDD-1931) est un ribonucléoside analogue de cytidine, qui pourrait être le prochain inhibiteur de la polymérase du SRAS-CoV-2. La molécule peut être utilisée oralement et a montré une efficacité sur des cellules pulmonaires pour inhiber plusieurs CoVs. Elle entraîne des mutations létales sur le virus et peut réduire l’infection par le SRAS-CoV et le MERS-CoV chez les souris [30]. L’umifenovir, ou Arbidol, est une molécule à large spectre inhibitrice de l’entrée de plusieurs virus. Elle est utilisée en Chine et en Russie pour le traitement de maladies pulmonaires humaines [31]. Bien que son mécanisme d’action sur l’entrée du SRAS-CoV-2 ne soit pas connu, une étude a montré une amélioration de l’état des patients COVID-19 traités [32].
Aider la cellule à lutter contre l’infection
Une autre option thérapeutique consiste à agir pendant le stade I de la maladie pour favoriser l’immunité antivirale innée et la réponse cellulaire, ou à cibler des facteurs cellulaires impliqués dans le cycle réplicatif du virus, comme par exemple l’étape d’entrée virale. Les molécules utilisées jusqu’à présent agissent de façon générale, mais avec une connaissance plus approfondie de la réplication du SRAS-CoV-2, d’autres molécules pourraient cibler un mécanisme spécifique.
Interféron a ou b
Les IFNs sont de puissantes cytokines antivirales produites par les cellules infectées, qui agissent en induisant la synthèse de facteurs antiviraux dans les cellules environnantes, limitant ainsi la propagation du virus dans l’organisme. Les IFNs sont classés en trois groupes : type-I (comprenant les IFN-a et -b, notamment), type II (IFN-g) et type III (IFN-l). Découverts en 1957 [33], les IFNs sont utilisés en thérapie depuis plus de 30 ans, notamment pour le traitement des hépatites C et B [34]. Les IFN-a et -b se sont révélés les plus efficaces et sont donc les sous-types les plus utilisés en thérapie antivirale [34].
Le SRAS-CoV-2 est très sensible à l’activité antivirale de l’IFN de type I, en tout cas in vitro [35, 36]. Par ailleurs, les premiers essais cliniques visant à évaluer son efficacité sur des patients atteints de COVID-19 sont encourageants [37, 38]. Une première étude pilote, réalisée sur 77 patients présentant des symptômes modérés admis à l’hôpital de Wuhan, en Chine, a permis de démontrer que l’IFN-a2b en aérosol permettait une clairance virale plus rapide que l’Arbidol [37]. Dans un essai clinique comparatif randomisé de phase 2, réalisé à l’hôpital de Hong Kong, 127 patients atteints de COVID-19 ont été enrôlés pour tester l’efficacité d’une triple combinaison IFN-b, lopinavir/ritonavir par rapport au traitement lopinavir/ritonavir seul [38]. Cet essai a permis de démontrer que l’ajout d’IFN-b était associé à une réduction significative de la durée de l’excrétion virale, de la persistance des symptômes et de la durée d’hospitalisation, en tout cas chez les patients traités tôt (moins d’une semaine) après les premiers symptômes [38].
Ces premiers essais, bien que réalisés sur un nombre limité de patients, sont donc très encourageants pour l’utilisation thérapeutique de l’IFN de type I, au moins dans les premières phases de la maladie. Des essais cliniques de plus grande ampleur sont d’ailleurs en cours, notamment l’essai international Solidarity lancé par l’OMS, et l’essai clinique européen Discovery, coordonné par l’Inserm, qui tous deux évaluent l’efficacité de la combinaison IFN-b/lopinavir/ritonavir.
Chloroquine et hydroxychloroquine
Suite à son utilisation dans le cadre du traitement de la COVID-19, le Comité de crise COVID-19 de la Société Française de Virologie a récemment proposé une synthèse pour dresser un état des lieux général sur l’utilisation de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine (HCQ) comme antiviral au cours de différentes infections (VIH-1, virus de l’hépatite C, virus Zika, virus de la grippe) [39]. Cet article souligne, en plus de l’effet inhibiteur de l’entrée et de la réplication virale de l’HCQ, les propriétés régulatrices de la réponse immunitaire innée. Cette molécule a été initialement introduite dans différents essais descriptifs [40, 41] ou randomisés [42] de traitement de l’infection SRAS-CoV-2, par des équipes chinoises et françaises à petite/moyenne échelle, puis introduite dans des études cliniques de plus grande ampleur [43-45]. Cependant, les stratégies de traitement sont très différentes (traitement aux stades précoces ou avancés de l’infection, seul ou en co-administration avec un d’antibiotique) et poursuivent des buts éminemment différents, soit de limiter l’apparition des formes sévères, soit de traiter la phase critique. Des analyses cliniques en double aveugle, comme dans l’essai européen Discovery ou celui de l’OMS Solidarity, sont en cours de réalisation. Des analyses rétrospectives ont également été menées en mono- ou multicentrique [46, 47], avec des biais d’appariements ; à noter que l’étude du Lancet [46] vient d'être rétractée.
Selon les résultats disponibles à ce jour, il s’avère que seules les administrations d’HCQ aux prémices de l’infection permettent de réduire la charge virale, la symptomatologie et la mortalité [40, 42, 43, 47]. Il conviendra de faire une analyse des différents essais dès qu’ils seront à disposition. Les plus récents montrent que l’HCQ utilisée 4 jours après l’exposition ne prévient pas la maladie chez des personnes à risque moyen ou fort [48]. Les résultats préliminaires de l’essai clinique randomisé Recovery du Royaume-Uni vont dans le même sens avec aucune incidence sur le taux de mortalité à 28 jours [49]. La multiplication des essais cliniques et des débats autour de la chloroquine est également un indicateur du désarroi du monde scientifique devant une situation médicale d’urgence que le monde n’avait plus connu depuis que la vaccination avait permis de contrôler les infections virales les plus létales. Cette situation incite à la réflexion sur les pratiques scientifiques et médicales combinées à promouvoir prioritairement pour prémunir la population d’une prochaine épidémie, qui inévitablement resurgira un jour.
Mesylate de camostat
Le SRAS-CoV-2, tout comme le SRAS-CoV (mais pas le MERS-CoV), entre dans la cellule par sa protéine de pointe (S pour Spike), qui se lie au récepteur cellulaire ACE2 (angiotensine-converting enzyme 2). Une forme soluble d’ACE2 inhibe l’entrée virale [50]. La pointe S a besoin d’être clivée par une protéase cellulaire à sérine, la TMPRSS2, pour pouvoir se lier à ACE2. TMPRSS2 joue donc le rôle de co-facteur d’entrée virale. Le mésylate de camostat est un inhibiteur de protéases à sérine et inactive TMPRSS2 et le SRAS-CoV-2 en culture cellulaire [51, 52]. La prudence est nécessaire car il est possible qu’ACE2 ne soit pas le seul récepteur d’entrée du virus et que TMPRSS2 ne soit pas la seule protéase impliquée dans la protéolyse de la protéine S. Nous attendrons donc les résultats des essais cliniques en cours.
Cibler la maladie : s’attaquer à la tempête inflammatoire à cytokines
Devant l’intensité de la réaction inflammatoire dans les cas graves de COVID-19 et ses conséquences, les médecins traitants utilisent l’arsenal thérapeutique existant pour réduire d’autres manifestations inflammatoires similaires.
Corticostéroïdes
Les conséquences importantes de l’hyperinflammation peuvent entraîner des dommages pulmonaires et un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) dans les cas de COVID-19. La dexaméthasone pourrait diminuer le besoin de ventilation mécanique et le risque de mortalité dans les cas de SDRA non liés à la COVID-19 [53]. Les corticostéroïdes sont parfois utilisés dans le traitement de la phase inflammatoire de la COVID-19 en association avec d’autres thérapies et certaines améliorations ont été rapportées [32, 54, 55]. Cependant, l’utilisation de corticostéroïdes dans les cas d’infections virales comme le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le virus de la grippe, montre un délai de l’élimination virale et d’autres complications qui ne permettent pas de les recommander dans le cas de la COVID-19 [56].
Colchicine
La colchicine est un anti-inflammatoire utilisé pour traiter la goutte et la péricardite. Elle est efficace pour diminuer les risques ischémiques après un infarctus du myocarde [57]. Un essai clinique à double insu ColCorona, initié au Canada à l’Institut cardiologique de Montréal, a démarré pour déterminer si la colchicine pourrait aussi contrer ou éviter la tempête inflammatoire observée dans les formes graves de la COVID-19 [58]. L’essai indiquera si la colchicine peut réduire le taux de complications pulmonaires et de décès à cause de l’hyperinflammation, sans empêcher la réponse cellulaire au virus.
Anticorps monoclonaux bloquant les cytokines proinflammatoires
La tempête inflammatoire observée dans la COVID-19 est une production accrue de cytokines pro-inflammatoires, notamment l’interleukine (IL) 6, l’IL1 ou l’IFN-g [4, 59, 60]. L’IL6 agit par l’intermédiaire de son récepteur à la surface des cellules endothéliales et des lymphocytes et va entraîner l’activation de voies menant à l’inflammation et au SDRA [61]. Le tocilizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le récepteur de l’IL6. Des essais dans le cas de COVID-19 sévères montrent une diminution des effets de l’IL6 et une amélioration clinique dans certaines études [62-64], mais une absence d’amélioration clinique et une augmentation des taux d’infection bactériennes et fongiques dans d’autres études [65, 66]. Il sera donc nécessaire d’attendre les résultats d’essais cliniques à grande échelle pour évaluer les avantages et inconvénients du tocilizumab [26]. D’autres molécules, comme l’emapalumab (anti-IFNg), l’anakinra (anti-récepteur de l’IL1) et le sarilumab (anti-récepteur de l’IL6) pouvant contrer les effets des cytokines sont en essais cliniques.
Conclusions
Les patients COVID-19 reçoivent tous un traitement standard visant à maintenir les signes vitaux. De plus, de nombreux essais visent à améliorer l’évolution de leur maladie en ciblant le virus, la cellule ou la réaction inflammatoire de l’hôte. Il n’existe à ce jour aucun traitement efficace qui permette d’éliminer le virus ou d’arrêter les symptômes de la maladie de façon certaine et nous devrons attendre les résultats d’essais cliniques. Dans l’urgence, le monde scientifique et médical s’est tourné vers des molécules connues redirigées ou vers des traitements encore expérimentaux, mais aucun d’entre eux n’avait été conçu pour contrer spécifiquement le SRAS-CoV-2. Si nous pensons à d’autres pandémies virales, la plus grande avancée dans le contexte du traitement contre le VIH-1 dans les années 1990 est venu des anti-protéases, conçues spécifiquement en fonction de la structure de la protéase virale. Les essais cliniques récents contre le virus Ebola montrent une efficacité supérieure des anticorps monoclonaux spécifiques et les traitements contre le virus de la grippe sont constamment renouvelés pour maintenir leur efficacité [8, 67, 68]. Les études de traitements redirigés sont nécessaires pour répondre à l’urgence actuelle de cette pandémie, mais n’oublions pas que la recherche pour trouver des médicaments innovants, spécifiques et très actifs contre le SRAS-CoV-2 et contre les prochains virus responsables de pandémies a besoin de temps, de cerveaux, de bras et de fonds maintenus de façon constante et sur le long terme.
Répondre efficacement à une situation épidémique d’urgence repose sur une préparation continue (compétences scientifiques, techniques, infrastructures) et sur des moyens qui doivent être indépendants des flux-reflux des médiatisations de flambées infectieuses.
Remerciements
Nous remercions tout le personnel de nos laboratoires et les discussions constantes aussi bien en confinement qu’en déconfinement, qui nous permettent d’avancer dans la connaissance en virologie. Nous remercions les organismes subventionnaires gouvernementaux et privés qui ont réagi très rapidement pour débloquer des fonds afin de faciliter la recherche contre la COVID-19. Nous remercions aussi tous ceux qui ont déjà publié et mis en ligne leurs travaux pour nous permettre d’en faire une synthèse.
Mise en garde
La liste des molécules testées contre le SRAS-CoV-2 est en constante évolution et nous nous excusons de n’avoir pas tout cité par manque de place. Nous informons nos lecteurs que tous les articles mis en ligne dans les bases de données bioRxiv et medRxiv sont des pré-publications qui n’ont pas été évaluées par des pairs et doivent être considérées comme telles. Nous invitons les lecteurs à rechercher la publication définitive dans les prochains mois.
Liens d’intérêt
Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.
Références
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