14 avril 2020 - La transmission materno-fœtale du SARS-CoV-2 : réalité ou fantasme

Correspondance : Pierre Roques
IDMIT, CEA, Université Paris-Saclay, IMVA Inserm U1184, Fontenay-aux-Roses, France

Mots clés : infection mère enfant, fœtus, nouveau-né, passage trans-placentaire, tropisme cellulaire, pneumopathie sévère aigue

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Introduction

Une récente épidémie de pneumopathie liée à un coronavirus émergent nommé SARS-CoV-2 a débuté en Chine fin 2019 et s’est rapidement propagée à travers le monde. Ce virus présente un potentiel de dissémination très important et fait suite à deux épidémies antérieures de pneumopathie sévère aigues associées aux coronavirus SARS-CoV-1 et MERS-CoV [1]. Cette revue a pour but de résumer les données existantes concernant une possible transmission materno-fœtale du SARS-CoV-2 et ses conséquences potentielles sur le plan fœtal.

Virémie maternelle

Lors d’une primo-infection, la présence, même fugace, de virus dans le sang, est un prérequis essentiel à une éventuelle transmission materno-fœtale par voie trans-placentaire. Deux études cliniques décrivent la présence de l’ARN viral plasmatique dans 1 et 15 % des patients avec des cohortes respectives de 205 et 40 patients [2, 3]. Il est à noter que pour le SARS-CoV-1, ± 78 % des patients ont de l’ARN viral détectable dans la semaine de début des symptômes. Ces quantifications étaient réalisées dans un test de PCR quantitative spécifique du génome SARS-CoV-1, ayant une limite de détection de 74 copies/mL dans le sang. La charge virale retrouvée chez les patients présentant des symptômes dit « modérés », était faible avec une concentration moyenne de 140 copies/mL, proche du seuil de détection [4, 5]. Ces études sur le SARS-1 ont été réalisé avec des méthodes optimisées alors même que l’optimisation de ces méthodes est encore en cours pour les études du SARS-CoV-2 [6]. Un nouveau test PCR SARS-CoV-2 présentant une limite de détection inférieure au test de référence a permis d’augmenter d’environ 14 % le taux de détection du virus dans les prélèvements nasopharyngés et les expectorations [7]. Une ARNémie a été détectée dans 11/80 échantillons provenant de 15 patients précédemment testés négatifs (0/80). Une équivalence a pu être établie in vitro entre virus infectieux et nombre de copies et serait de 1,8 TCID50 (environ 4 particules infectieuses pour 11 copies (intervalle de confiance à 95 % : de 7,2-52,6 copies). Ces données seront précieuses pour évaluer le risque de transmission de virus infectieux lorsque le test sera disponible et appliqué sur le sang.

Par ailleurs, il a été montré récemment la présence d’ARN viral dans les cellules mononuclées du lavage broncho-alvéolaire, mais pas dans ceux du sang périphérique (CMSP) chez quelques patients par des méthodes de séquençage profond (2/3 patients) [8]. Cependant, il a été montré dans des lignées lymphoïde (MT2 et A3.01) que le virus était capable d’entrer dans les lymphocytes mais ces infections n’étaient pas productives [9].

Ainsi, concernant le SARS-CoV-2, la présence d’ARN viral dans le sang semble donc réelle mais à des taux faibles, et son caractère infectieux reste encore incertain. Ainsi, une autre étude n’a pas réussi à démontrer de production virale suite à l’infection directe de cellules monocytaires sanguines par des doses infectieuses élevées de virus Sars-CoV-2 (MOI 10 soit 10 particules infectieuses/cellules) [10]. Inversement, les auteurs décrivent une décroissance progressive de la quantité intracellulaire d’ARN au cours du temps. Enfin, des chercheurs allemands ont rapporté dans un article très récent, l’échec de l’isolement de virus infectieux à partir du sang de patients infectés [11]. Ces résultats sont toutefois à relativiser si l’on considère l’expérience du Chikungunya pour lequel il n’y a pas d’infection de CMSP in vitro mais pour lequel on a pu montrer de manière répétitive la présence transitoire dans les monocytes et les lymphocytes B dans le sang des patients et lors d’infection ex vivo de sang total chez l’homme et dans le modèle macaque [12].

Ces données suggèrent que la fréquence de l’ARNémie chez les patients infectés SARS-CoV-2 serait inférieure ou, au pire, équivalente à celle observée chez les patients infectés SARS-CoV-1, et de faible titre. De plus, le virus ne semble pas capable de développer une infection productive dans les monocytes circulant, ou à un très faible niveau, rejoignent des observations précédentes avec SARS-CoV-1. Ces résultats restent à confirmer lorsque les tests de détection dans le plasma auront été optimisés.

Atteinte placentaire

Le second élément nécessaire à une infection materno-fœtale est un tropisme placentaire du virus afin de pouvoir infecter les cellules placentaires et atteindre le versant fœtal. Trois publications ont étudié cinq placentas issues de grossesse de patientes atteintes de Covid-19 et le SARS-CoV-2 n’a été retrouvé dans aucun d’entre eux [13-15]. Par ailleurs, dans l’article de Chen et al. (13), l’analyse histopathologique de trois placentas ne met pas en évidence de lésion notable.

Dans le cas d’une infection par le SARS-CoV-2, il n’y a donc aucun cas d’infection placentaire décrit dans la littérature. Cette hypothèse est renforcée par le fait que le récepteur du SARS-CoV-2, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) nécessaire à son intégration cellulaire n’est présent qu’à des taux très faible au niveau placentaire chez l’homme pendant le premier tiers de la grossesse [16]. Cependant, il n’y a pas de données sur l’expression de ce récepteur sur des tissus plus tardif dans la grossesse (i.e. 2 et 3^es trimestre) chez l’homme mais il a été relevé dans un modèle de rat hypertendu par un régime salin une expression (mRNA) et une activité enzymatique importante du récepteur d’ACE2 dans l’utérus et le placenta juste avant la mise bas des rattes gestantes (ici le jour 19-20 correspondrait au 3^e trimestre). Ce dernier travail pourrait être une indication d’un risque plus élevé d’infection de ces tissus en fin de grossesse et donc un passage potentiel vers une infection fœtale [17].

Une autre manière pour le virus de traverser la barrière serait d’être véhiculé par une cellule sanguine infectée. Comme on l’a vu dans le chapitre précédent, SARS-CoV-2 ne semble pas réplicatif dans les CMSP, rejoignant les observations sur SARS-CoV-1 [18]. Par ailleurs, les macrophages résidants des ganglions lymphocytaires ou de la rate exprimeraient le récepteur ACE2 (cellules ACE2⁺, CD169⁺ ou CD68⁺) et chez des patients en phase terminale, le virus est retrouvé dans ces cellules (immunohistochimie, nucléocapside) mais pas dans les lymphocytes T ou B [19]. Ainsi SARS-CoV-1 qui utilise aussi le récepteur ACE2 serait aussi retrouvé dans les macrophages alvéolaire [20]. Pour autant, ces études sur des organes obtenus après autopsie ne permettent pas de conclure sur la présence de particules infectieuse ni sur la réplication du virus dans ces tissus mais apportent plutôt des informations sur les mécanismes d’induction de l’hyper-inflammation terminale. En l’absence d’une démonstration de la réplication ou du transport de virus infectieux par les monocytes macrophages, l’analyse des macrophages résidants dans la decidua et le placenta (cellules de Hofbauer) reste à faire.

La dernière voie de passage par transcytose de virus opsonisé ou libre comme cela a pu être montré pour le VIH reste très hypothétique au vue des données de virémie de la mère évoqué dans le chapitre précédent [21].

Infection fœtale et néonatale : détection directe (PCR) et indirecte (sérologie)

Chez le fœtus et le nouveau-né, les connaissances à l’heure actuelle sont très limitées sur le sujet. Toutes les études publiées à ce jour ont des effectifs très faibles. Alors que certaines équipes ne retrouvent pas de nouveau-né infecté en testant la présence du virus dans des échantillons de placenta, de liquide amniotique, de sang de cordon et d’écouvillons de gorge néonataux. D’autres publications évoquent une transmission verticale possible du fait de la présence d’IgM chez certains nouveau-nés nés de mères infectées par le SARS-CoV-2.

Concernant les preuves directes d’infection, 82 cas de nouveau-nés issues de femmes enceintes infectées par le SARS-CoV-2 au troisième trimestre de la grossesse ont été décrits dans la littérature [14, 15, 22-27]. Toutes les patientes ont été infectées en fin de grossesse (après 34 SA) et ont accouché dans les jours suivant l’infection (1 à 14 jours). Des PCR ont été réalisées sur le liquide amniotique et sur sang de cordon lors de sept de ces accouchements, pour lesquels toutes les recherches étaient négatives.

Parmi les 82 nouveau-nés, il a été retrouvé du virus dans les prélèvements naso-pharyngés de quatre d’entre eux, dont un à 36 heures de vie et trois à 48 heures de vie. Compte tenu de la chronologie des infections maternelles et néo-natales, l’infection per ou post-partum est la plus probable même si la transmission trans-placentaire ne peut être totalement exclue. Cette contamination per ou post-partum a pu être acquise lors du passage dans la filière génitale via les sécrétions maternelles ou via l’allaitement ; même si à ce jour les analyses de lait maternel ne montraient pas la présence de virus [22]. La transmission pourrait aussi avoir lieu après l’accouchement via l’inhalation des gouttelettes produites par les parents ou les professionnels contaminés.

Concernant les preuves indirectes d’infection, Zeng et al. et Dong et al., décrivent trois cas de nouveau-nés présentant des sérologies IgM et IgG anti SARS-CoV-2 positive à la naissance issue de mère infectées par le SARS-CoV-2 [28, 29]. Si la présence d’IgG semble évidente, étant donné leur passage trans-placentaire, les IgM sont très certainement d’origine fœtale suite à une exposition in utero au virus SARS-CoV-2 [30]. La sensibilité/spécificité de détection des IgM serait de 88,2 %/96,2 % et 70,2 %/99 % selon ces mêmes études et ainsi bien supérieur à ce que l’on observe pour d’autre infection virale. Par ailleurs, aucun des enfants n’avait de RT-PCR positive dans les prélèvements naso-pharyngés [28, 29] et sanguin [28]. De plus, la décroissance des IgM est très rapide dans l’étude de Dong L, passant de 45,83 AU/mL à 2 heures de vie contre 11,75 AU/mL au 14^e jour de vie (pour un seuil de positivité de 10 AU/mL), ce qui paraît étonnant dans le cas d’une infection congénitale [31]. Dans l’étude américaine de Breslin et al., parmi les 18 nouveau-nés de mère Covid-19, aucun n’avait d’IgM ou IgG positive [27].

En résumé, ces constatations, bien qu’elles méritent une attention particulière, ne peuvent faire à elles seule la preuve d’une transmission materno-fœtale.

Si la majorité des enfants issue de mère infectés ne semblaient pas avoir de symptôme, trois d’entre eux ont toutefois présenté une pneumonie sévère en lien avec le SARS-CoV-2 [26]. Chez ces trois enfants la possibilité d’une contamination peri- ou post-natale est peu probable car ils sont nés par césarienne et ont été séparés de leur mère dès la naissance. En périnatal, l’infection maternelle à SARS-CoV-2 peut avoir des conséquences néfastes sur les issues obstétricales et sur les nouveau-nés entrainant notamment des détresses respiratoires, des anomalies biologiques, des accouchements prématurés et même une mort fœtale in utero [32]. Les auteurs émettent l’hypothèse que l’hypoxémie chez la mère puisse être responsable de l’hypoxie fœtale à la naissance et de l’accouchement prématuré. Enfin, de rares cas d’infection très sévère ont été décrit chez de très jeunes enfants [33].

Conclusion et recommandations

Les données actuelles sont donc largement incomplètes, et le risque de transmission materno-fœtale par voie trans-placentaire mal défini. A fortiori, aucune fœtopathie liée à ce virus n’a été décrite à ce jour mais une évaluation complète nécessite un recul de plusieurs mois.

Toutes les données actuellement publiées concernent des patientes infectées en fin de grossesse, et dans ces études, il est à noter que le délai entre l’infection et l’accouchement était souvent très court (de l’ordre de quelques jours) et ne permettait peut-être pas une réplication virale suffisante pour envisager un passage trans-placentaire.

Il n’existe encore aucunes données concernant une infection maternelle SARS-CoV-2 au 1^er et 2^e trimestre de la grossesse, notamment sur le risque de fausse couche précoce, mort fœtale in utero et retard de croissance. Une étude publiée en 2004 lors de l’épidémie à SARS, retrouvait un taux de fausse couche, accouchement prématuré et retard de croissance plus élevé, sans toutefois d’argument pour une transmission verticale [34]. Par ailleurs, il n’a pas été observé de mortalité anormalement élevée chez les femmes enceintes infectées SARS-CoV-2, comparé à ce qui avait été observé lors des épidémies SARS-CoV-1 et MERS-CoV [35].

Il est donc évident que l’histoire naturelle de l’infection à SARS-CoV-2 chez la femme enceinte et le risque de transmission in utero n’est pas encore complètement compris ni défini. Ainsi, il paraît raisonnable d’attendre les résultats d’études spécifiques sur de plus grandes cohortes qui pour être conclusives doivent répondre aux meilleurs critères scientifiques possibles parmi lesquels et de façon non exhaustive :

1) Caractériser non seulement la période d’exposition de la femme enceinte au virus (1^er au dernier tiers de la grossesse) mais aussi l’histoire naturelle, asymptomatique, clinique modérée ou sévère et prise en charge.

2) Une évaluation de la durée détectable de réplication virale aussi bien dans les voies naso-pharyngées et l’excrétion entérique mais aussi la proportion de détection du virus au cours de la gestation dans le sang de la parturiente devrait être évalué. Pour rappel, un autre virus d’intérêt en obstétrique, le ZIKV est détectable de façon récurrente voire continue dans le sang des femmes enceintes (ou dans les modèles animaux) alors que sa présence ne peut être détecté que de façon aiguë (moins d’une semaine) chez une femme non gestante [36].

3) Et donc construire des cohortes prospectives ou rétrospective prenant en compte le risque estimé qui suivant les données actuelles est probablement très faible et inférieur à 1 % des parturientes exposées aux SARS-CoV-1 en cours de grossesse.

4) En parallèle, explorer in vitro ou ex vivo la possibilité que le virus infecte et soit produit par des cellules de la déciduale ou du placenta permettra d’évaluer les mécanismes mis en jeu, que les événements de transmission soient rares ou au contraire nombreux.

Par ailleurs l’un d’entre nous a participé à la mise en place de recommandations pour la prise en charge des femmes enceintes Covid-19 qui permettront probablement de prendre en compte la spécificité de cette pathologie et auxquelles il semble donc important d’ajouter un suivi prospectif du devenir des enfants séparées ou non de la mère [37].

Liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.

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