20 avril 2020 - Vite, un vaccin ! Le point sur les essais cliniques Covid-19

Le Comité de crise Covid-19 de la Société Française de Virologie - Association Loi 1901

Correspondance : Bureau de la Société Française de Virologie - contact@societe-francaise-de-virologie.fr

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Introduction

Le Covid-19 (coronavirus disease 2019) connaît une expansion mondiale spectaculaire depuis sa première description, il y a environ 4 mois, immédiatement suivie par l’identification de l’agent infectieux responsable, le nouveau coronavirus SARS-Cov-2. Depuis le début, la communauté médicale et scientifique s’est largement mobilisée, en priorité pour établir des normes de soins, mais aussi dans la recherche de solutions thérapeutiques, principalement via le repositionnement de médicaments existants. Il y a cependant un besoin immédiat d’un vaccin, seul capable de contrôler efficacement la dissémination du virus à long terme. Le développement vaccinal est par nature plus lent à mettre en œuvre, chaque candidat vaccin devant faire preuve de son innocuité et d’une spécificité élevée vis-à-vis de l’infection ciblée, y compris pour des virus de la même famille (un vaccin = un virus, exemple : le vaccin trivalent poliovirus qui cible séparément chacun des 3 sous-types du virus). À titre indicatif, le site ClinicalTrials.gov recense, au 20 avril, plus de 200 protocoles de thérapie ou de soins – démarrés ou en cours d’enrôlement – mais seulement 10 essais de prophylaxie. Un des freins majeurs du développement vaccinal est de devoir acquérir dans un laps de temps très court un ensemble de connaissances qui en général s’acquièrent sur plusieurs années. L’expérience acquise lors des deux épidémies précédentes de pneumonies respiratoires aigues dues à un coronavirus, SARS-CoV en 2003 [1], et MERS-CoV en 2012 [2], bien que non complètement transposable, s’est révélée précieuse et a permis de collecter, en très peu de temps, une somme remarquable d’informations sur la structure et les caractéristiques d’infection de ce nouveau virus. Un autre enjeu est de réussir à compresser le temps de développement vaccinal, en privilégiant les approches les plus à même de produire un candidat à court terme, et répondant aux critères minimaux de qualité et d’innocuité.

Qui doit-on vacciner ?

Objectifs de la vaccination

D’après une analyse publiée fin mars 2020 [3], les patients nécessitant une hospitalisation représenteraient en moyenne 1,4 % (0,4 à 3,5%) de la population infectée des moins de 60 ans, et 4,5 % (1,8 à 11,1 %) de celle des plus de 60 ans, avec un taux croissant par classe d’âge (jusqu’à 18 % chez les plus de 80 ans). Cette même analyse estime l’incidence des décès à 0,145 % (0,0883-0,317 %)chez les moins de 60 ans, et à 3,28 % (1,82-6,18 %) au-delà. Par ailleurs, dans son éditorial du 21 mars 2020, la revue The Lancet avait alerté sur l’incidence de l’infection chez le personnel de santé en indiquant que, début mars, 3330 soignants en Chine avaient contracté le Covid-19. À cette même date, la situation était encore plus alarmante en Italie : 20 % des soignants étaient infectés et certains avaient succombé à la maladie [4]. Les objectifs d’un vaccin Covid-19 seraient donc : 1) a minima, d’induire une immunité suffisante pour réduire le taux d’hospitalisation, et limiter le risque de contamination ou prévenir très tôt l’évolution vers la maladie chez les soignants, et toutes les personnes fragiles, et 2) idéalement, de bloquer ou réduire significativement la charge virale en cas d’infection (usuellement suivie dans les prélèvements oropharyngés), afin d’interrompre la transmission.

La stratégie de vaccination

Vacciner en ordre de priorité les individus de plus de 60 ans et toutes les personnes fragiles (co-morbidités ou facteurs de risque) pour réduire de manière significative le taux d’hospitalisation, ainsi que le personnel de santé en contact avec des patients infectés Covid-19, répondrait donc au 1^er objectif.

Le 2^e objectif, interrompre la transmission, serait à envisager plutôt comme un élément de stratégie en cas de réémergence de l’infection, que comme une mesure générale unique. L’épidémie tend en effet à régresser en France, et plus généralement en Europe, et d’après l’expérience des épidémies SARS et MERS, la possibilité d’un retour saisonnier d’une épidémie de cette amplitude paraît peu probable. Des résurgences de MERS ont été observées durant le pèlerinage saisonnier de la Mecque, et seraient dues à la persistance endémique de ce virus chez le chameau, réservoir naturel et principal vecteur de transmission à l’homme [5]. Un vaccin destiné à éradiquer l’infection MERS-CoV chez le chameau est actuellement en cours d’étude. Par ailleurs, aucune espèce animale pouvant servir de réservoir naturel de SARS-CoV ou SARS-CoV-2, en dehors du vecteur initial, la chauve-souris, n’a été identifié à ce jour. Enfin, en l’état de nos connaissances actuelles, il est plus probable de voir émerger un nouveau coronavirus qu’un variant du SARS-CoV-2 présentant suffisamment d’homologies pour qu’une couverture vaccinale SARS-CoV-2 puisse bloquer sa dissémination.

Le calcul de la couverture vaccinale, ou seuil d’immunité de groupe, prend en compte usuellement trois paramètres : 1) le taux de reproduction de base du virus (R0), que l’on distingue ici du taux de dissémination qui va dépendre des contre-mesures en place ; 2) le taux d’attaque par tranche d’âge (populations sensibles) ; et, 3) l’existence ou la mise en place après infection d’une immunité protectrice. Le R0 correspond au nombre de personnes qui peuvent être contaminées par un individu durant la période de maladie. Ce chiffre est difficile à établir dans une infection émergente à cause, entre autres, de la méconnaissance initiale du nombre d’individus asymptomatiques et de la durée de portage du virus, d’où les variations rapportées dans la littérature (de 2 à 12 [6]). Cette même étude rapportait un R0 de 3.09 en France au 12 mars 2020, basé les 3671 cas détectés à cette époque. En se basant sur cette valeur, il faudrait atteindre une couverture vaccinale de 67,6 % de la population pour juguler une nouvelle épidémie, ce qui paraît peu réaliste à court terme. À titre de comparaison, le seuil d’immunité de groupe du virus de la grippe qui possède un R0 compris entre 2 et 4, est atteint lorsque 50 à 75 %, selon les pays, de la population est vaccinée. Le seuil d’immunité de groupe du SARS-CoV pourrait être modulé selon le taux d’attaque dans les différentes populations (pour plus d’infos : Archives ouvertes de l’Institut Pasteur).

Une réémergence n’est cependant pas à exclure car, du fait du confinement, une très faible partie de la population aura développé une immunité protectrice à la fin de l’épidémie. Pour y faire face efficacement, nous devrons donc nous appuyer d’une part sur les informations que nous continuons à recueillir sur la dissémination du virus, la sévérité de la maladie et les progrès en matière de soins et de thérapie, et d’autre part sur les efforts accomplis pour prévenir la résurgence des épidémies de SARS et MERS, mais aussi d’Ebola, de la rougeole et, plus anciennement, de la variole. La modélisation de plusieurs scénarios sera importante pour le choix de la meilleure stratégie [7]. Les mesures d’intervention précoce (détection et mise en quarantaine i.e. isolement des cas positifs) devront être appliquées en parallèle des mesures de vaccination prioritaire mentionnées plus haut. La vaccination et les traitements susceptibles de limiter la sévérité et la durée de portage chez les sujets infectés seront élargis rapidement au reste de la population, selon un protocole qui dépendra du scenario rencontré et des outils prophylactiques et thérapeutiques qui seront disponibles à ce moment. La vaccination en anneaux, par exemple, a été utilisée avec succès dans la deuxième moitié du xx^e siècle pour éradiquer les derniers cas de variole, et plus récemment, pour démontrer l’efficacité d’un vaccin Ebola durant une épidémie [8]. C’est une méthode de contrôle des épidémies qui consiste à vacciner toutes les personnes ayant été, directement (rang 1) ou via un intermédiaire (rang 2), en contact avec un individu infecté pour former, dans un rayon déterminé, une barrière d’individus immunisés qui bloqueront la dissémination. Elle diffère de l’approche classique d’évaluation de l’efficacité des vaccins, qui consiste à vacciner en amont de l’épidémie, puis à calculer la fréquence des cas dans un groupe de sujets vaccinés représentatifs de l’infection dans la population générale. Cette approche nécessite d’avoir des données épidémiologiques antérieures sur la fréquence des cas d’infection dans les populations les plus sensibles à l’infection, pour dimensionner l’étude de manière qu’elle soit statistiquement interprétable. Ceci n’est pas applicable aux infections émergentes/ré-émergentes qui ont tendance à progresser à partir de clusters de cas. La vaccination en anneau permet de vérifier rapidement si le vaccin est efficace, d’ajuster les doses si nécessaire, voire d’introduire plusieurs candidats en parallèle, augmentant les chances d’interrompre la transmission.

Les antigènes cibles de la vaccination

Les deux protéines structurales de coronavirus connues pour être les plus fortement antigéniques sont la protéine S (pour spicule) et la protéine N (pour nucléocapside).

La protéine S forme des homotrimères qui protrudent à la surface des coronavirus, et joue un rôle important dans l’attachement, la fusion et l’entrée du virus dans la cellule hôte. C’est la seule protéine virale remplissant cette fonction. Elle est de ce fait la cible privilégiée des anticorps capables de neutraliser le virus à un stade précoce de l’infection cellulaire [9]. C’est aussi la protéine la plus variable chez les coronavirus. Au niveau nucléotidique, on observe moins de 75 % d’identité de séquence entre le gène de la protéine S du SARS-CoV-2 et celui des autres coronavirus, à l’exception de la souche SARS-CoV RaTG13 (93,7 % d’identité) [10]. La protéine S du SARS-Cov-2 présente néanmoins une homologie de structure avec la protéine S du SARS-CoV et du Mers-CoV, notamment proche du domaine de reconnaissance par les anticorps neutralisants [11]. Une étude récente, mais n’ayant pas encore reçu l’aval d’un comité de lecture, rapporte l’identification, à partir des cellules B-mémoires d’un patient ayant survécu à l’infection SARS-CoV, d’un anticorps monoclonal capable de neutraliser à la fois SARS-CoV et SARS-CoV-2 [12]. Cet anticorps ne bloque cependant pas l’attachement du virus à son recepteur, mais se comporte plutôt comme un mime de celui-ci, ce qui pourrait avoir un intérêt à la fois en thérapie et pour le dévelopement vaccinal. Enfin, on a pu constater chez les patients SARS-CoV, la persistance à hauts titres des anticorps neutralisants dirigés contre ce domaine 3 ans minimum après la guérison [13]. La persistance d’anticorps anti-MERS-CoV, incluant les anticorps neutralisants, a également été observée chez les rares survivants, jusqu’à 34 mois minimum après l’infection [14].

La protéine N est la protéine virale la plus abondante. Elle forme des complexes avec l’ARN génomique, et interagit avec la membrane virale proteique durant l’assemblage du virion. Elle joue un rôle critique dans l’efficacité de la transcription du virus (rôle de chaperone, permettant le pliement correct de l’ARN), ainsi qu’à différentes étapes de l’assemblage du virus [15]. Bien qu’abondamment exprimée durant l’infection, la proteine N des coronavirus n’induit que peu d’anticorps neutralisants, probablement parce qu’elle n’est pas exprimée à la surface du virus [16, 17]. Elle est cependant mieux conservée parmi les coronavirus que la proteine S  [18] etest capable d’induire un large spectre de réponses cellulaires dont certaines pourraient jouer un rôle dans la guérison [19].

Les approches prophylactiques actuellement en phase clinique utilisent toutes, sauf une, des candidats vaccins ciblant la protéine S, et sont décrits tableau 1. Il est à noter que la protéine S est également la cible majeure des vaccins véterinaires commerciaux anti-coronavirus [20].

Tableau 1. Liste des études prophylactiques SARS-CoV-2 en cours.

¹ Sites : https://clinicaltrials.gov/ ; ²NIAID, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, US.
² Phases cliniques : Phase I, innocuité et tolerance ; Phase II, preuve de concept (immunogénicité) ; Phase III: efficacité.

ID, intradermique. IM, intramusculaire. SC sous-cutanée. pv, particule virale. UI, unité infectieuse. cfu, colony forming unit.

La prophylaxie BCG : les propriétés immunologiques curieuses du bacille de Calmette-Guérin (BCG) à l’épreuve

Les homologies antigéniques entre les différents coronavirus humains, incluant les trois souches épidémiques SARS-CoV-1, MERS-CoV, et SARS-CoV-2, et les deux principales souches faiblement pathogènes circulantes, HCoV-229 et OC43, ne sont pas suffisantes pour envisager le développement d’un vaccin qui couvrirait toutes les infections à coronavirus [18].

Il a cependant été constaté, en particulier chez l’enfant, que la vaccination BCG induisait une protection croisée envers plusieurs types d’infections microbiennes ou fongiques [21, 22]. Le vaccin BCG a été introduit dans deux études de protection (phase III) contre l’infection SARS-CoV-2. La population cible est le personnel de santé hospitalier en contact avec des patients Covid-19, avec pour but de prévenir l’infection ou d’amoindrir ses effets en cas de contamination accidentelle. Deux études sont en cours ¹ : l’une en Hollande (NCT04328441) et l’autre en Australie (NCT04327206) ; dans cette dernière le vaccin est administré par nébulisation (voie mucosale). Cette approche est une réponse prophylactique à une situation d’urgence, mais ne peut pas être considérée comme une solution vaccinale pérenne.

L’approche vectorisation de la proteine S : les adénovirus recombinants

L’adénovirus comme vecteur d’expression

Les adénovirus sont considérés comme de puissants vecteurs d’expression (pour revue, [23]). Leur génome est un ADN bicaténaire d’environ 35 kpb aisé à manipuler et qui, après délétion du gène codant la réplicase virale, peut accepter des gènes étrangers d’une taille relativement élevée (jusqu’à 7 kpb), sans disruption de la conformation structurale du virus. Le virus ainsi obtenu est capable de transduire aussi bien des cellules en division que des cellules quiescentes, c’est-à-dire de pénétrer dans la cellule et d’exprimer l’antigène étranger sans se multiplier. Le génome recombinant s’exprime sous forme d’épisome cellulaire, réduisant le risque de persistance par intégration dans le génome de la cellule-hôte. La production de ces particules virales non réplicatives se fait dans des cellules complémentaires exprimant la réplicase virale, et son rendement est élevé. Enfin, les adénovirus recombinants sont capables d’induire une réponse humorale et cellulaire spécifique contre l’antigène étranger qu’ils expriment, après inoculation par voie intradermique ou intramusculaire.

Les candidats vaccins

Deux études sont actuellement en phases I/II (phase I : innocuité virale et tolérance ; phase II : immunogénicité), basées soit sur l’adénovirus de sérotype 5 (Ad5-nCoV, NCT04313127) de CanSino Biologics ², soit sur l’adénovirus de chimpanzé ChAdOX1 (ChAdOx1- nCoV-19, NCT04324606) de l’Université d’Oxford (tableau 1). L’innocuité et la bonne tolérance chez l’homme de l’adénovirus humain de sérotype 5 (Ad5) ont été précédemment établies [24]. Sa capacité à induire une réponse immunitaire spécifique contre un antigène de structure viral est illustrée par une étude clinique récente, où des sujets ayant reçu un candidat vaccin Ad5 exprimant la glycoprotéine du virus Ebola ont développé une réponse immunitaire, à la fois humorale et cellulaire, contre le virus après une seule injection [25]. L’inocuité et la bonne tolérance chez l’homme de l’adénovirus simien ChAdOX1 ont été démontrées pour la première fois en 2014, grâce à un vecteur exprimant des antigènes conservés du virus de la grippe [26]. La capacité de ce type de vecteur à induire de fortes réponses cellulaires et humorales a été également démontrée dans un modèle Ebola [27]. Deux études cliniques de phase I utilisant l’adénovirus simien ChAdOX1 exprimant la protéine du coronavirus MERS-CoV sont en cours, l’une en Grande-Bretagne au Churchill Hospital d’Oxford (MERS001, NCT03399578) et l’autre à Riyadh, en Arabie saoudite (MERS002, NCT04170829).

Les vaccins génétiques : inoculation d’ADN ou d’ARN formulé codant la protéine S

Un peu d’histoire

L’observation fortuite, dans les années 1990, de l’expression de luciférase dans les muscles de souris ayant reçu une injection intramusculaire d’un plasmide codant cette protéine a été le prélude à l’ouverture d’un vaste champ technologique qui ne cesse de s’étendre [28]. Dans le prolongement de cette observation, la description de l’induction d’une réponse immunitaire et cellulaire par injection directe d’un ADN ou d’un ARN messager (ARNm), est considérée comme une des plus importantes découvertes de l’histoire de la vaccination [29, 30]. Ces technologies, rapides à mettre en place en comparaison des approches traditionnelles (virus inactivé ou atténué, vecteurs viraux), semblent particulièrement adaptées aux situations d’émergence épidémique [31, 32]. Plusieurs études cliniques ont démontré l’innocuité et la bonne tolérance de ces approches génétiques chez l’homme, et la FDA (Food and Drug administration) a mis en place en août 2019 une procédure accélérée d’examen d’un vaccin Zika basé sur un ARN messager ( https://www.bloomberg.com/press-releases/2019-08-19/moderna-receives-fda-fast-track-designation-for-zika-vaccine-mrna-1893). D’autres procédures d’examen sont également en cours pour des usages thérapeutiques.

Les avantages de la vaccination ADN/ARNm

La construction de ces vaccins échappe aux contraintes imposées par la vectorisation (taille des inserts nucléotidiques, maintien de la structure du vecteur viral, compétition avec l’expression et l’antigénicité des autres protéines du vecteur). L’ADN doit d’abord atteindre le noyau pour y être transcrit, tandis que l’ARN peut être directement pris en charge dans le cytoplasme par les ribosomes cellulaires. Les antigènes viraux protéiques ainsi produits sont identiques à ceux découlant de l’expression du génome viral après infection, incluant les éventuelles modifications post-traductionnelles, comme la glycosylation, et sont capables d’induire une réponse immunitaire.

Mais l’expression protéique à elle seule ne suffit pas à expliquer l’efficacité de cette approche, les quantités de protéines ainsi produites étant largement inférieures à celles utilisées pour obtenir une réponse équivalente – essentiellement humorale – par injection directe, et souvent en présence d’adjuvant. L’explication tient, entre autres, à la découverte qui a fait l’objet du prix Nobel 2001 attribué au Français Jules Hoffmann, à l’Américain Bruce Beutler et au Canadien Ralph Steinman : la découverte du rôle crucial des récepteurs Toll-Like ou TLR dans l’activation de la première ligne de défense de l’organisme contre les pathogènes, ou réponse immunitaire innée (revue dans [33]). Ces récepteurs reconnaissent des motifs moléculaires spécifiques présents dans le génome des pathogènes, les PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns). Leur recrutement va déclencher une série de signaux intracellulaires induisant la production d’interféron de type I, de cytokines inflammatoires et de chimio-attractants (les chimiokines). Ces molécules sont nécessaires à l’élimination du pathogène et vont à leur tour activer en cascade la mise en place de la réponse immunitaire adaptative, humorale et cellulaire. Différentes familles de TLRs sont impliquées dans la reconnaissance des génomes viraux, selon la nature du génome. Le TLR9 reconnaît les virus à ADN bicaténaire et les plasmides via les motifs CpG non méthylés qu’ils contiennent. Il est donc activé lors d’une vaccination ADN. Le TLR7 et le TLR8 sont spécifiquement activés par les virus à ARN monocaténaire (comme le SARS-CoV-2) et les ARN messagers synthétiques (vaccination ARN). L’ARN bicaténaire qui est un produit intermédiaire de la réplication de certains virus à ARN, dont les coronavirus, est quant à lui reconnu par le TLR3 [34].

Vaccin ADN : le candidat d’Inovio Pharmaceuticals

La société Inovio Pharmarceuticals ( https : //www.inovio.com/) est actuellement en phase I avec son candidat Ino-4800, un ADN basé sur la séquence de la protéine S et dont la délivrance dans le noyau des cellules est stimulée par un choc électrique au point d’inoculation intradermale. Inovio a publié en 2019 les résultats d’une étude clinique de phase I (NCT02670187) avec son candidat vaccin INO-4700 (GLS-5300) ciblant la S du coronavirus MERS-CoV [35]. Des titres élevés d’anticorps ont été observés chez 95 % des sujets vaccinés et l’induction d’une réponse cellulaire dans 90 % d’entre eux, deux semaines après la 3^e injection. L’étude ayant été conduite après la fin de l’épidémie, l’efficacité de protection n’a pas pu être évaluée. La réponse anticorps, y compris la réponse neutralisante, était maintenue pendant 60 semaines. Une étude similaire est en cours en république de Corée (NCT03721718). Par ailleurs, les résultats d’immunogénicité obtenus dans différents modèles précliniques avec le candidat SARS-CoV-2 INO-4800 sont comparables à ceux obtenus précédemment avec le candidat INO-4700 MERS-CoV ( https : //www.inovio.com/). Les enrôlements pour l’étude NCT02670187 ont été anticipés très tôt et la premièredose a été inoculée le 6 avril. Les résultats devraient être disponibles à l’automne 2020 et Inovio Pharmaceuticals prévoit déjà de produire 1 million de doses. Le développement très rapide de ce candidat (10 semaines) a été possible grâce à un partenariat avec le CEPI (Coalition for Epidemics Preparadness Innovations, https : //cepi.net/), une fondation créée en 2017 et basée à Oslo (Norvège), qui possède des antennes à Londres (GB) et Washington DC (US). Son but est de récolter des donations publiques et privées et financer des projets indépendants de recherche vaccinale contre les maladies émergentes. D’autres sociétés de biotechnologies, citées ci-dessous, ont également bénéficié d’un support du CEPI.

Vaccin ARN : le candidat de Moderna Therapeutics

Le second candidat en clinique, mRNA-1273 (NCT04283461) a été développé par Moderna Therapeutics ( https : //www.modernatx.com/). L’approche repose sur un ARNm non réplicatif exprimant la protéine S, et formulé avec des nanoparticules lipidiques (LNP). Les systèmes LNP sont actuellement en tête des systèmes de délivrance non-viraux permettant d’augmenter le potentiel des thérapies géniques (revue dans [36]), et la FDA (Food and Drug Administration) a approuvé en 2018 le premier enregistrement d’une thérapie ARN basée sur une formulation ARN/LNP ( communiqué de presse aout 2018). Les LNPs sont également largement utilisées pour la délivrance des ARNm, et privilégiées par rapport aux autres vecteurs non viraux [37, 38], car capables d’activer de multiples TLR et relativement aisées à produire à grande échelle. Ces nanoparticules lipidiques, formées (dispersion) à partir d’un mélange de lipides qui adoptent spontanément une structure en bicouche lipidique en milieu aqueux, formant ainsi des vésicules. La présence de lipides cationiques dans le mélange permet à ces vésicules de s’associer fortement avec l’ADN ou l’ARN, chargés négativement. Les lipides sont également des activateurs de TLR. Les lipopeptides tri- ou di-acétylés activent les TLR1, 2 et 6, tandis que les lipopolysaccharides sont des activateurs du TLR4 [33]. L’utilisation de LNP permet donc d’augmenter le recrutement des TLRs, et joue le rôle d’adjuvant de la réponse spécifique induite par l’ARNm. Moderna Therapeutics a lancé à ce jour 15 études cliniques, dont 5 études prophylactiques dans différents modèles d’infections virales (Zika, CMV, RSV, influenza H7N9, EBV). Le programme le plus avancé est en phase II (mRNA-1647, NCT04232280) et a pour cible l’infection par le cytomégalovirus. L’approche CMV est une approche multigénique : 6 ARNm dont 5 codant le complexe pentamérique à la surface du virus, et 1 codant la glycoprotéine de surface gB. Les résultats intermédiaires à 3 mois montrent l’induction de réponses humorale et cellulaire chez des sujets non-immuns, et une augmentation de la réponse préexistante chez des sujets CMV-positifs [40].

Autres approches en clinique

Le candidat vaccin SymVivo ( https : //www.symvivo.com/) est basé sur l’utilisation de probiotiques comme vecteurs, à la fois d’expression et de délivrance de l’antigène. Ces bactéries colonisent plus spécifiquement les tissus en hypoxie et peuvent être administrées par voie intraveineuse, ou oralement. Le candidat bacTLR-S utilisé pour exprimé la protéine S du SARS-CoV-2 est le premier candidat issu de cette technologie à entrer en clinique (voir détails tableau 1).

SinoVac Biotech ( http : //www.sinovac.com/) développe un vaccin inactivé SARS-CoV-2 entré le 13 avril en phase I (NCT04352608). Une approche vaccin inactivé SARS-CoV avait été précédemment évaluée par cette société dans une étude de phase I , mais l’étude de phase II qui devait suivre (NCT00533741) avait été abandonnée avant le démarrage, probablement à cause de la rapide décroissance des anticorps neutralisants, observée 56 jours après inoculation de la 3^e dose [39]. Dans l’étude actuellle, le candidat SARS-Cov-2 inactivé est évalué dans un protocole dit protocole d’urgence, non détaillé (tableau 1).

Les candidats très prochainement en clinique

Vaccin ARNm : le candidat de CureVac

La compagnie allemande CureVac ( curevac.com) dispose d’une plateforme technologique ARNm (RNAactive™) Elle a annoncé qu’elle entrerait en phase I en juin 2020, en Belgique ( curevac.com/news/). CureVac à publié en 2017 les résultats d’une étude phase I (NCT02241135) démontrant qu’un candidat vaccin prophylactique ARNm contre le virus de la rage, pouvait induire des anticorps fonctionnels qui pouvait être rappelés un an après, mais seulement si l’administration était faite avec un dispositif d’injection sans aiguille à air comprimé (inoculation intradermale), et non par injection intramusculaire [40].

Vaccin ARNm : le candidat Translate Bio/Sanofi

Sanofi ( sanofi.com) apporte son expertise de producteur à Translate Bio ( https : //translate.bio/) pour développer un candidat vaccin mRNA. Dans un communiqué de presse commun ( communiqué de presse du 27 mars 2020), Sanofi et Translate Bio ont annoncé la construction d’une unité de fabrication ayant une capacité de production de 250 g d’ARNm par lot et par mois. Les essais cliniques de phases I/II devraient commencer en octobre aux États-Unis.

Conclusion

Malgré une apparente lenteur, comparé au développement/repositionnement thérapeutique, le développement d’un vaccin prophylactique est bien avancé pour prévenir de futures vagues épidémiques à SARS-CoV-2. Plusieurs candidats vaccins prometteurs, basés sur des technologies ayant fait leurs preuves, sont à l’essai, et on peut espérer que le développement pharmaceutique sera prêt lorsque les résultats cliniques seront disponibles, ce qui permettrait de démarrer la production rapidement (d’ici la fin de l’année 2020 selon certains développeurs). Des procédures réglementaires accélérées avec des dossiers validant l’approche générale, sur la base de précédents essais cliniques, permettraient la mise en œuvre rapide de ces nouveaux vaccins de même structure mais ciblant de nouveaux antigènes, ceci accompagné d’essais cliniques eux-aussi accélérés par design expérimental [41], avec des schémas adaptés comme la vaccination en anneaux précédemment évoquée.

Il serait également intéressant d’étudier, pour tous ces candidats, l’administration par voie nasale, afin de conférer une protection locale élevée au niveau des premiers tissus ciblés par l’infection naturelle. Il a été montré en préclinique que l’administration intranasale de la proteine S du MERS-CoV vectorisée par un vecteur viral para-influenza  [42] ou adénovirus type 5  [43] était capable d’induire une réponse immunitaire robuste ainsi que des anticorps neutralisants.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts en rapport avec l’article.

Références

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¹ Mise à jour du 17 avril : 2 nouvelles études en cours, en Amérique du Nord (NCT04348370) et en Égypte (NCT04350931).

² Ce candidat est passé en phase II d’évaluation le 1^er avril (NCT04341389).